The IDO-AhR Axis Controls Th17/Treg Immunity in a Pulmonary Model of Fungal Infection

• Processo: 17/14602-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2017
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2018
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Flávio Vieira Loures
• Beneficiário: Flávio Vieira Loures
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Vinculado ao auxílio: 14/04783-2 - Estudo da função das células dendríticas plasmocitóides e mielóides frente à infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, AP.JP
• Assunto(s): Receptores de hidrocarboneto arílico Paracoccidioidomicose Células Th17 Linfócitos T reguladores Dioxigenases Publicações de divulgação científica Artigo científico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aryl Hydrocarbon Receptor | indoleamine 2 | Paracoccidioidomycosis | TH17 cells | Treg cells | 3 dioxygenase | Imunologia das Infecções Fúngicas

Resumo

Em doenças infecciosas, a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase-1 (IDO1) que catalisa a degradação do triptofano (Trp) ao longo da via quinureninas tem duas funções principais, o controle do crescimento de patógenos através da redução do Trp disponível e a regulação imunológica mediada pela expansão das células T reguladoras mediada pelas quinureninas através do receptor Aril de hidrocarbonetos (AhR). Na paracoccidioidomicose (PCM) pulmonar, doença causada pelo fungo dimórfico Paracoccidioides brasiliensis, a IDO1 mostrou controlar a gravidade da doença em ambos os camundongos resistentes e susceptíveis à infecção, no entanto, apenas em camundongos resistentes a IDO1 é induzida pela sinalização pelo TGF-² que confere um fenótipo tolerogênico as DCs. Além disso, na PCM pulmonar, a função tolerogênica das células dendríticas plasmocitóides (pDCs) foi associada à atividade da IDO1. Para avaliar melhor a função de IDO1 na PCM pulmonar, camundongos C57BL/6 IDO1 deficientes (IDO1 -/-) foram infectados intratraquealmente com leveduras do P. brasiliensis e a infecção foi analisada em três períodos pós-infecção em relação a vários parâmetros de gravidade da doença e resposta imune. As cargas fúngicas e a patologia tecidual dos camundongos IDO1 -/- foram maiores do que os controles de tipo selvagem (WT), resultando em taxas de mortalidade aumentadas. A avaliação das células linfoides inatas mostrou uma diferenciação positiva do fenótipo ILC3 acompanhada de uma diminuição da expansão das células ILC1 e NK nos pulmões de camundongos IDO1-/- infectados. As DCs desses camundongos expressaram níveis elevados de moléculas co-estimuladoras e da citocina IL-6 associadas à produção reduzida de IL-12, TNF-±, IL-1² TGF-² e IL-10. Esta resposta foi concomitante com uma redução acentuada na produção de AhR. A ausência de expressão IDO1 causou um influxo aumentado de células Th17 ativadas para os pulmões com uma redução simultânea nas células Th1 e Treg. Consequentemente, as citocinas supressoras IL-10, TGF-², IL-27 e IL-35 apareceram em níveis reduzidos nos pulmões de camundongos IDO1 -/-. Em conclusão, o balanço imunológico mediado pelo eixo IDO/AhR é fundamental para determinar o equilíbrio entre as células Th17 / Treg e controlar a gravidade da PCM pulmonar. (AU)