Circuitaria e fenótipos neuronais hipotalâmicos envolvidos no acoplamento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal às alterações da homeostase energética

• Processo: 16/17968-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Rodrigo César Rorato
• Beneficiário: Rodrigo César Rorato
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Adelino Sanchez Ramos da Silva ; Lucila Leico Kagohara Elias ; Renê de Oliveira Beleboni ; Suzelei de Castro França
• Bolsa(s) vinculada(s): 20/11612-0 - Participação dos neurônios POMC na queda dos níveis circulantes de corticosterona induzida pela reposição exógena com leptina em animais jejuados, BP.IC; 20/07413-2 - Efeito da deleção do LepR em neurônios AgRP/NPYARC sobre a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em camundongos jejuados, BP.IC; 19/17095-0 - Necessidade e suficiência da sinalização da leptina em neurônios POMCARC para a supressão da atividade do eixo HHA durante o estresse induzido pelo jejum, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 18/23362-9 - Efeito da modulação da sinalização da leptina em neurônios AgRP/NPYARC sobre o controle da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal em camundongos jejuados, BP.IC; 18/18359-9 - Participação dos neurônios POMCARC na hiperatividade do eixo HHA durante o estresse induzido pelo jejum, BP.MS; 18/06871-7 - Necessidade e suficiência da sinalização da leptina em neurônios POMCARC para a supressão da atividade do eixo HHA durante o estresse induzido pelo jejum, BP.IC; 17/22335-5 - Circuitaria e fenótipos neuronais hipotalâmicos envolvidos no acoplamento da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal às alterações da homeostase energética, BP.TT; 17/20190-0 - Circuitaria e fenótipos neuronais hipotalâmicos envolvidos no acoplamento da atividade do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal às alterações da Homeostase Energética., BP.JP - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Neuroendocrinologia Optogenética Sistema hipotálamo-hipofisário Fenótipo Homeostase Leptina Jejum Obesidade Síndrome metabólica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: AgRP | DREADD e optogenética | eixo hipotálamo-hipófise-adrenal | jejum e leptina | NPY e CRF | Pomc | Sistema Cre-loxP | Tracejamento Monossináptico via Rabies Virus | Neuroendocrinologia

Resumo

O aumento no número de indivíduos que apresentam Obesidade e Síndrome Metabólica tem sido associado ao estresse prolongado decorrente das exigências da vida moderna. Alguns grupos sugerem que hiperativação do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) poderia contribuir para o estabelecimento destas patologias, tendo em vista as importantes ações adipogênicas associadas ao produto final do eixo, os glicocorticoides. De modo interessante, parece existir um acoplamento entre a atividade do eixo HHA e os estoques periféricos de energia. Nos modelos de estresse induzido pelo jejum ou de indução de Diabetes do tipo 1 a hiperatividade do eixo adrenal decorrente do estresse metabólico pode ser corrigida pela reposição com leptina exógena; hormônio que tem suas concentrações plasmáticas diretamente proporcionais a quantidade de tecido adiposo. Por outro lado, animais obesos, que são hiperleptinêmicos, são hiporesponsivos as ações da leptina, sugerindo que o déficit na sinalização do hormônio adipocitário pode contribuir para a hiperativação do eixo HHA. Contudo, os fenótipos neuronais bem com a neurocircuitaria envolvida neste acoplamento são desconhecidos. Considerando a elevada expressão do receptor da leptina (LepR) nos neurônios do ARC e o denso número de inputs que os neurônios do PVN recebem do ARC, o presente estudo pretende: 1) determinar a necessidade e a suficiência da sinalização da leptina nos neurônios POMC e AgRP/NPY do ARC (POMCARC e AgRP/NPYARC) para a normalização das concentrações plasmáticas de corticosterona em animais jejuados por meio de deleção gênica seletiva utilizando o sistema Cre-LoxP; 2) investigar se a modulação seletiva e específica da atividade destes grupamentos neuronais, pelo uso da tecnologia do DREADD (Designed Receptors Exclusively Activated by Designed Drugs), pode normalizar as concentrações plasmáticas de corticosterona em animais jejuados; 3) determinar se os neurônios POMCARC e AgRP/NPYARC modulam a atividade do eixo HHA via conexões diretas com os neurônios CRF do PVN (CRFPVN) pelo uso da optogenética e 4) analisar a existência de outras conexões monossinápticas entre neurônios LepR positivos, fora do ARC, e neurônios CRFPVN pelo emprego de tracejamento neuronal, utilizando o sistema Cre-dependent helper virus. Os resultados obtidos com a realização do nosso estudo nos permitiram definir os subtipos neuronais bem como a neurocircuitaria responsável pelo controle da atividade do eixo adrenal durante o estresse nutricional, possibilitando a identificação de novos e específicos alvos terapêuticos necessários ao combate destes distúrbios associados a homeostase energética. Ainda, a presente proposta nos permitirá o estabelecimento de nova linha de pesquisa e possibilitará a difusão de atuais e poderosas ferramentas empregadas em estudos de neurociência na instituição sede e na instituição parceira, bem como promoverá o intercâmbio das mesmas com a instituição do exterior (Beth Israel Deaconess Medical Center - Harvard Medical School). (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ZIMERMAN, JEANINI; NINO, OSCAR M. S.; DA COSTA, CHARLES S.; ZANOL, JORDANA F.; COMERIO, MILENA; DE SOUZA, LETICIA N. DA GAMA; MIRANDA-ALVES, LEANDRO; MIRANDA, ROSIANE A.; LISBOA, PATRICIA C.; CAMILO, TAYS A.; et al. Subacute high-refined carbohydrate diet leads to abnormal reproductive control of the hypothalamic-pituitary axis in female rats. REPRODUCTIVE TOXICOLOGY, v. 119, p. 13-pg., 2023-05-29. (16/17968-6, 19/21707-1)

RORATO, RODRIGO; FERREIRA, NATHALIA L.; OLIVEIRA, FRANCIANE P.; FIDELES, HIGOR J.; CAMILO, TAYS A.; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; MECAWI, ANDRE S.; ELIAS, LUCILA L. K.. Prolonged Activation of Brain CB2 Signaling Modulates Hypothalamic Microgliosis and Astrogliosis in High Fat Diet-Fed Mice. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 23, n. 10, p. 15-pg., 2022-05-01. (16/17968-6, 19/27581-0, 20/11612-0, 14/20704-5, 18/18071-5)

ALVES FERNANDES, ALAN CARLOS; DE OLIVEIRA, FRANCIANE PEREIRA; FERNANDEZ, GIMENA; VIEIRA, LUANE DA GUIA; ROSA, CRISTIANE GUGELMIN; DO NASCIMENTO, TAIS; FRANCA, SUZELEI DE CASTRO; DONATO JR, JOSE; VELLA, KRISTEN R.; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; et al. Arcuate AgRP, but not POMC neurons, modulate paraventricular CRF synthesis and release in response to fasting. CELL AND BIOSCIENCE, v. 12, n. 1, p. 14-pg., 2022-07-28. (16/17968-6, 19/27581-0)

TRUJILLO, VERONICA; VALENTIM-LIMA, EVANDRO; MENCALHA, RODRIGO; CARBALAN, QUEZIA S. R.; DOS-SANTOS, RAONI C.; FELINTRO, VIVIANE; GIRARDI, CARLOS E. N.; RORATO, RODRIGO; LUSTRINO, DANILO; REIS, LUIS C.; et al. Neonatal Serotonin Depletion Induces Hyperactivity and Anxiolytic-like Sex-Dependent Effects in Adult Rats. Molecular Neurobiology, v. 58, n. 3, p. 1036-1051, MAR 2021. (16/17968-6)

OLIVEIRA, LUCIANA DA COSTA; MORAIS, GUSTAVO PAROSCHI; DE OLIVEIRA, FRANCIANE PEREIRA; MATA, MILENE MONTAVONI; VERAS, ALLICE SANTOS CRUZ; DA ROCHA, ALISSON LUIZ; ELIAS, LUCILA LEICO KAGOHARA; TEIXEIRA, GIOVANA RAMPAZZO; DE MORAES, CAMILA; CINTRA, DENNYS E.; et al. Intermittent fasting combined with exercise training reduces body mass and alleviates hypothalamic disorders induced by high-fat diet intake. JOURNAL OF NUTRITIONAL BIOCHEMISTRY, v. 119, p. 12-pg., 2023-05-29. (16/17968-6, 20/08192-0, 19/17532-1, 17/25492-4, 19/21709-4, 21/06291-3)