Estudo da função de HSPB1 na modulação da resposta a proteínas mal dobradas em modelos de Diabetes tipo 1

• Processo: 17/03618-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2017
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica
• Pesquisador responsável: Leticia Labriola
• Beneficiário: Leticia Labriola
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Diabetes mellitus Diabetes mellitus tipo 1 Proteínas de choque térmico Resposta a proteínas não dobradas Citoproteção Morte celular Células secretoras de insulina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: celulas beta pancreaticas | Citoproteção | diabetes | ERstress | morte celular | Unfolded protein response (UPR_ | mecanismos moleculares de citoproteção.

Resumo

Diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por hiperglicemia resultante da deficiência na secreção de insulina, da ação desta, ou ambas. O transplante de ilhotas pancreáticas é uma terapia promissora para o tratamento do Diabetes mellitus tipo 1 (DM1). No entanto, os enxertos de ilhotas estão sujeitos à rejeição pelo sistema imune dos pacientes transplantados. Com o intuito de aumentar o sucesso do procedimento, faz-se então necessário o desenvolvimento de estratégias que protejam essas células. Resultados prévios do nosso laboratório mostraram que o hormônio prolactina (PRL) inibe a apoptose desencadeada por citocinas pró-inflamatórias sobre células beta e que este processo depende, ao menos em parte, da presença de HSPB1, uma proteína da família das Heat Shock Proteins (HSPs). As HSPs atuam atenuando a formação e/ou o acúmulo de polipeptídeos mal dobrados. O acúmulo de proteínas mal dobradas no retículo provoca o chamado estresse do reticulo endoplasmático (ER stress) o qual ativa o mecanismo de Unfolded Protein Response (UPR) que visa levar a célula a sua homeostase, mas pode desencadear morte celular por apoptose quando submetidas a condições de estresse severa e prolongada. Foi demonstrado que durante o desenvolvimento do DM1, as células beta sofrem ER stress e isso contribui para desencadear morte celular. Resultados prévios do nosso grupo mostraram não só que a prolactina foi capaz de proteger da morte células beta induzida por estressores de retículo endoplasmático, mas também que HSPB1 seria essencial para a citoproteção. Os mecanismos moleculares mediadores desses efeitos precisam ainda serem desvendados. Portanto, neste trabalho propomos estudar os mecanismos pelos quais HSPB1 seria mediadora da ação da prolactina na modulação da UPR. Como a morte induzida por UPR está ligada à ativação da via intrínseca da apoptose, pretende-se completar o estudo anterior aprofundando os nosso dados sobre o papel de HSPB1 na função mitocondrial de células-beta submetidas a estresse. Coletivamente, os resultados gerados no projeto visam ao desenvolvimento de abordagens inovadoras que promovam à indução de citoproteção em células beta pancreáticas. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MULE, SIMON NGAO; GOMES, VINICIUS DE MORAIS; WAILEMANN, ROSANGELA A. M.; MACEDO-DA-SILVA, JANAINA; ROSA-FERNANDES, LIVIA; LARSEN, MARTIN R.; LABRIOLA, LETICIA; PALMISANO, GIUSEPPE. HSPB1 influences mitochondrial respiration in ER-stressed beta cells. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1869, n. 9, SEP 2021. (17/04032-5, 14/02745-6, 17/03618-6, 18/18257-1, 16/04676-7, 20/04923-0, 16/14845-0, 13/07937-8, 18/15549-1, 21/00507-4)

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DOS SANTOS, ANCELY F.; INAGUE, ALEX; ARINI, GABRIEL S.; TERRA, LETICIA F.; WAILEMANN, ROSANGELA A. M.; PIMENTEL, ANDRE C.; YOSHINAGA, MARCOS Y.; SILVA, RICARDO R.; SEVERINO, DIVINOMAR; DE ALMEIDA, DARIA RAQUEL Q.; et al. Distinct photo-oxidation-induced cell death pathways lead to selective killing of human breast cancer cells. CELL DEATH & DISEASE, v. 11, n. 12, DEC 14 2020. (19/09517-2, 17/13804-1, 19/05026-4, 16/04676-7, 17/23914-9, 17/18922-2, 17/03618-6, 15/02654-3, 13/07937-8)

DOS SANTOS, ANCELY F.; DE ALMEIDA, DARIA RAQUEL Q.; TERRA, LETICIA F.; WAILEMANN, ROSANGELA A. M.; GOMES, VINICIUS M.; ARINI, GABRIEL S.; RAVAGNANI, FELIPE G.; BAPTISTA, MAURICIO S.; LABRIOLA, LETICIA. Fluence Rate Determines PDT Efficiency in Breast Cancer Cells Displaying Different GSH Levels. Photochemistry and Photobiology, v. 96, n. 3, SI, DEC 2019. (13/07937-8, 16/04676-7, 17/03618-6, 19/09517-2)

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