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Neuropatia sensorial periférica induzida pela cisplatina: estudo dos mecanismos de neurotoxicidade da cisplatina e de neuroproteção do éster fenetil do ácido cafeico (CAPE) em células PC-12

Processo: 17/09332-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2017 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Toxicologia
Pesquisador responsável:Antonio Cardozo dos Santos
Beneficiário:Antonio Cardozo dos Santos
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Fármacos neuroprotetores  Cisplatino  Neurotoxicidade  Neuroproteção 

Resumo

O uso clínico da cisplatina (cis-diaminocloroplatina II) é limitado pelos seus severos efeitos adversos, incluindo a neurotoxicidade. Os compostos de platina se acumulam nos neurônios sensoriais, causando perda das fibras mielinizadas, degeneração axonal e disfunção neuronal. A principal manifestação clínica é a neuropatia sensorial periférica caracterizada por perda de reflexos, parestesia nas extremidades inferiores e ataxia sensorial grave. Até o momento, nenhuma estratégia de prevenção ou tratamento eficazes foram desenvolvidos. Os mecanismos de degeneração e regeneração axonal são pouco conhecidos e sua modulação pode ser uma estratégia de neuroproteção. Estudos demonstraram que (i) a privação de neurotrofinas induz degeneração axonal e que (ii) a administração de fatores neurotróficos exógenos promove regeneração axonal tanto no sistema nervoso central quanto periférico. O éster fenetil do ácido cafeico (CAPE) é um componente bioativo da própolis de abelhas e, segundo nossos estudos, tem efeito neurotrófico e neuroprotetor em modelos (in vitro e in vivo) associados à doença de Parkinson. Assim, é possível que o CAPE também exerça um papel benéfico na neuropatia induzida pela cisplatina, hipótese ainda não investigada na literatura cientifica. Nesse estudo avaliaremos os efeitos neuroprotetores do CAPE, com foco na neuritogênese e nas vias de sinalização neurotrófica, usando células PC-12 expostas à cisplatina. As células PC-12 constituem um modelo neuronal apropriado para avaliação da diferenciação celular, pois expressam receptores trkA e respondem ao NGF, cessando a proliferação, emitindo neuritos (precursores de axônios e dendritos) e adquirindo características semelhantes àquelas de neurônios simpáticos. Serão avaliados os seguintes parâmetros: viabilidade celular, bioenergética celular (captação de glicose, efluxo de ATP), espécies reativas de oxigênio e indução de neuritogênese, esta última na presença e na ausência de inibidores farmacológicos das vias de sinalização ativadas pelas neurotrofinas (MAPK/ERK e PI3K/AKT). Ainda, será avaliada a expressão de proteínas marcadoras de neuroplasticidade (GAP-43, Synapsin, synaptophysin, neurofilamento) e de proteínas do citoesqueleto (F-actina e ²-tubulina), importantes para a plasticidade sináptica. Adicionalmente, será avaliada a indução de neuritogênese em um modelo neuronal com células SH-SY5Y, com diferente fenótipo para receptores neurotróficos (trkB/BDNF). Os resultados deste estudo contribuirão para o melhor entendimento dos mecanismos de degeneração/regeneração axonal e para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e/ou tratamento da neuropatia sensorial periférica induzida pela cisplatina. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA, RAFAELA SCALCO; GUINAIM DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA; BERNARDES, CAROLINA P.; SISTI, FLAVIA MALVESTIO; AMARAL, LILIAN; FONTANA, ANDREIA C. K.; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE) Protects PC12 Cells Against Cisplatin-Induced Neurotoxicity by Activating the AMPK/SIRT1, MAPK/Erk, and PI3k/Akt Signaling Pathways. NEUROTOXICITY RESEARCH, v. 36, n. 1, p. 175-192, JUL 2019. Citações Web of Science: 1.
FERREIRA, RAFAELA SCALCO; GUINAIM DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA; MARTINS, NADIA MARIA; FERNANDES, LAIS SILVA; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. Caffeic Acid Phenethyl Ester (CAPE) Protects PC12 Cells from Cisplatin-Induced Neurotoxicity by Activating the NGF-Signaling Pathway. NEUROTOXICITY RESEARCH, v. 34, n. 1, p. 32-46, JUL 2018. Citações Web of Science: 0.

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