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Obesidade, hormônios sexuais femininos e asma Th1 e Th2

Processo: 17/12108-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de novembro de 2017 - 31 de outubro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Wothan Tavares de Lima
Beneficiário:Wothan Tavares de Lima
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Cristoforo Scavone ; Henrique Takachi Moriya ; Niels Olsen Saraiva Câmara
Assunto(s):Obesidade  Mecânica respiratória  Estrógenos  Asma  Células Th1  Células Th2  Inflamação  Camundongos 

Resumo

A obesidade é condição que pode interferir com o curso da asma. Ainda não se sabe por quais mecanismos a obesidade induz ou agrava o sintomas da asma. A asma, como doença inflamatória crônica das vias aéreas, é tratada com fármacos broncodilatadores associados ou não a corticoides. Entretanto, existe parcela de indivíduos asmáticos obesos que apresentam resistência ao tratamento com corticoides e nestes casos a asma é classificada como asma de difícil controle. Pacientes que desenvolvem asma de difícil controle apresentam padrão inflamatório pulmonar mais neutrofílico do que eosinofilico e geração de biomarcadores com perfil Th1 ou Th2, surgindo daí o conceito de asma Th1 (neutrofílica) e asma Th2 (eosinofílica). A interação dos hormônios sexuais femininos com a asma é complexa e o efetivo papel da oscilação desses hormônios sobre o risco/melhora da asma constitui importante debate na literatura. É notável que mulheres na pós-menopausa apresentam piora ou mesmo desenvolvem asma e nestes casos estas pacientes são resistentes ao tratamento com corticoides, Além disso, estudos revelam que parcela significativa de pacientes com asma de difícil controle é de mulheres obesas. À luz dessas evidencias, é razoável estabelecer conexão entre a redução dos hormônios sexuais femininos, obesidade e asma de difícil controle.Os estudos serão conduzidos de maneira a identificar mecanismos de sinalização celular na asma Th1 e Th2, notadamente a expressão pulmonar de NFkB. Ainda, será investigada a existência de alvos terapêuticos que possam modular a asma Th1 e Th2 no contexto da inflamação pulmonar; da geração de biomarcadores, parâmetros morfológicos do pulmão, mecânica pulmonar, reatividade ex vivo de traqueia. Nesse sentido utilizaremos fármacos tais como corticoides, broncodilatadores, anti-colinérgicos, antagonistas de receptores de leucotrienos, 17² estradiol, progesterona e sinvastatina. Pretende-se também estabelecer valores preditivos de biomarcadores que permitam criar estratégias de tratamento farmacológico personalizado para a asma Th1 e Th2 e assim investigar a correlação de biomarcadores com o painel inflamatório, repercussões morfológicas, mecânica respiratória e na reatividade das vias aéreas isoladas na asma Th1 e Th2.A presente proposta terá o objetivo de avaliar a repercussão da redução dos hormônios sexuais femininos sobre a asma Th1 e Th2 pré-instalada em fêmeas de camundongos obesos.Os modelos de asma Th1 e Th2 serão desencadeados utilizando sensibilização e desafio dos animais com antígeno em concentração, via, e tempo já preconizados pela literatura e pela experiência do laboratório. Para tanto a obesidade será induzida por dieta hiperlipidica e uma vez os modelos de asma terem sido estabelecidos, a pós-menopausa será simulada por meio da remoção cirúrgica dos ovários. Decorridos 10 dias da ovariectomia os animais serão redesafiados por tempo e períodos determinados e os estudos conduzidos.Considerando que as mudanças na fisiologia da mulher na pós menopausa se relacionam com aumento de peso então, neste cenário, é razoável estabelecer que mulheres asmáticas e obesas, quando na pós-menopausa, podem ter o quadro inflamatório asmático e a mecânica respiratória alterada com consequente resistência ao tratamento com glicocorticoide.A asma e a obesidade acarretam mudanças na qualidade de vida as quais interferem na autoestima do paciente. Além deste aspecto, o alto custo do tratamento de ambos os distúrbios torna-se ainda mais elevado se considerada a resistência destes pacientes ao tratamento farmacológico com glicocorticoides, eventos que por vezes pode exigir internações e controles farmacológicos adicionais, as quais podem concorrer ainda mais para o comprometimento financeiro do sistema público de saúde.À luz destas evidências estudos que visem a compreender os mecanismos subjacentes à interação da asma e obesidade com os hormônios sexuais femininos se justificam e revestem-se de importância adicional (AU)