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Melanoma e quimioresistência: modelos in vitro e in silico para explorar alvos terapêuticos

Processo: 17/04926-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de dezembro de 2017 - 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Silvya Stuchi Maria-Engler
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Ana Campa ; Helder Takashi Imoto Nakaya ; Rui Manuel Vieira Reis ; Vinicius de Lima Vazquez
Bolsa(s) vinculada(s):20/14878-1 - Estudo da adenosina quinase na progressão e resistência do Melanoma humano, BP.DD
20/15042-4 - Potencial antiproliferativo e inibidor de invasão celular de novos complexo de cobre (II) em Melanoma humano com fenótipo de resistência a inibidores de BRAF, BP.DR
21/05150-7 - Metabolismo oxidativo em culturas de esferoides tridimensionais de melanoma resistente ao inibidor de BRAF, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 19/07315-3 - O papel das peroxiredoxinas 1 e 2 na heterogeneidade do melanoma, BP.IC
19/11721-7 - Estabelecimento de boas práticas de cultura de células para melanoma, BP.TT
18/20665-0 - Estudo do papel do gene ADK em células de melanoma humano, BP.MS
18/14936-1 - Metabolismo mitocondrial ditando a heterogeneidade e a resistência do melanoma, BP.PD
18/17834-5 - Estabelecimento de boas práticas de cultura de células para melanoma, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Expressão gênica  Melanoma  Melanócitos  Cultura de células  Células tumorais  Quimiorresistência  Neoplasias cutâneas  Pele 

Resumo

O Melanoma é um câncer altamente invasivo e metastático, com altas taxas de mortalidade e quimiorresistência. Neste tipo de câncer, mutações em B-raf representam sessenta por cento dos casos, e os membros da via de MAPK estão superexpressos. Existem potentes terapias alvo-específicas, como inibidores de BRAF (vemurafenibe/dabrafenibe) e inibidores de MEK (trametinibe e cobimetinibe). Contudo, a resistência a esses inibidores leva o paciente rapidamente a óbito, após cerca de 7 meses de tratamento, principalmente devido ao elevado grau de heterogeneidade intra-tumoral fenotípica, genética e epigenética. A combinação de terapias alvo dirigidas e a imunoterapia tem beneficiado os pacientes, porém, a resistência continua sendo um grande desafio a ser superado. Este projeto temático tem como objetivo explorar a resistência e como modular a resposta tumoral levando as células à morte de forma seletiva. Para isso, exploraremos a complexidade do microambiente do processo de envelhecimento, bem como invasão do Melanoma, além de diferenças metabólicas durante sua progressão. Em estudos prévios de rastreamento in silico do nosso laboratório, utilizando as bases de dados TCGA e o repositório Gene Expression Omnibus (GEO), foram identificados os genes TOP1, ATP6V0B, ADK, PEMT e SIN3B como sendo diferencialmente expressos em Melanoma invasivo, quando comparado com nevus (lesão não maligna). Para a validação desses possíveis alvos terapêuticos, utilizaremos um amplo painel de Melanomas humanos, incluindo células oriundas de pacientes, em diferentes fases da progressão e com diversificadas mutações, bem como em linhagens estabelecidas de melanomas resistentes e sensíveis aos inibidores de BRAF e MEK. Estes estudos também resultarão em análise de moléculas relacionadas com o imune escape, como por exemplo a enzima indolamina 2, 3 dioxigenase (IDO), que através da sua ação sobre o metabolismo do triptofano leva a produção de metabólitos conhecidamente imunossupressores. Este projeto empregará técnicas de cultura de células em monocamada e modelos organotípicos que simulam a invasão na pele reconstruída contendo melanoma, visando também explorar amostras histológicas de pacientes provenientes de uma parceria com o Hospital de Câncer de Barretos. Aprofundaremos o estudo das vias moleculares associadas à expressão dos genes de escolha, bem como aquelas envolvidas na expressão de IDO, usando ferramentas de manipulação gênica (shRNA/CRiISPR CAS9), para avaliar o impacto da manipulação desses genes na proliferação, migração, invasão, angiogênese e indução de morte celular. Este estudo, bem como outros, já desenvolvidos no nosso laboratório, auxiliam na caracterização dos genes e processos que geram subpopulações de células tumorais resistentes, visando identificar alvos farmacologicamente tratáveis, os quais poderão ser utilizados em combinação para melhorar a resposta terapêutica no tratamento do Melanoma. (AU)

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Publicações científicas (13)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; CHAUHAN, JAGAT; DA SILVA, JULIA REZENDE; DA COSTA CARVALHO, LARISSA ANASTACIO; DIAS, DIOGO; DE CARVALHO, DANIELLE GONCALVES; MASAO WATANABE, LUIS ROBERTO; REBECCA, VITO W.; MILLS, GORDON; LU, YILING; FELIPE DA SILVA, ALOISIO SOUZA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; HERLYN, MEENHARD; POSSIK, PATRICIA A.; GODING, COLIN R.; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. TOP1 modulation during melanoma progression and in adaptative resistance to BRAF and MEK inhibitors. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 173, NOV 2021. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA BRANQUINHO, MARYANA STEPHANY; BARROS SILVA, MAYSA BRAGA; CASTILHO, GABRIELA ANSANELO; CAVALCANTE, JACQUELINE; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; CLARA, RENAN ORSATI; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; CAMPA, ANA. Kynurenine inhibits melanogenesis in human melanocyte-keratinocyte co-cultures and in a reconstructed 3D skin model. EXPERIMENTAL DERMATOLOGY, NOV 2021. Citações Web of Science: 0.
LIMA, FLAVIA A.; VILELA, RAQUEL V. R.; OREFICE, RODRIGO L.; SILVA, IZABELA R.; REIS, EDUARDO C. O.; CARVALHO, LARISSA A. C.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; FERREIRA, LUCAS A. M.; GOULART, GISELE A. C. Nanostructured lipid carriers enhances the safety profile of tretinoin: in vitro and healthy human volunteers' studies. Nanomedicine, v. 16, n. 16 JUN 2021. Citações Web of Science: 0.
LIMA, FLAVIA A.; VILELA, RAQUEL V. R.; OREFICE, RODRIGO L.; SILVA, IZABELA R.; REIS, EDUARDO C. O.; CARVALHO, LARISSA A. C.; MARIA-ENGLER, SILVYA S.; FERREIRA, LUCAS A. M.; GOULART, GISELE A. C. Nanostructured lipid carriers enhances the safety profile of tretinoin: in vitro and healthy human volunteers' studies. Nanomedicine, v. 16, n. 16, p. 1391-1409, APR 2021. Citações Web of Science: 0.
MINI, C. A.; DREOSSI, S. A. C.; ABE, F. R.; MARIA-ENGLER, S. S.; OLIVEIRA, D. P. Immortalized keratinocytes cells generates an effective model of Epidermal Human Equivalent for irritation and corrosion tests. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 71, MAR 2021. Citações Web of Science: 0.
HIEDA, DANIELE SEO; DA COSTA CARVALHO, LARISSA ANASTACIO; DE MELLO, BARBARA VAZ; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; DE ASSIS, SILVIA ROMANO; WU, JOANNA; DU-THUMM, LAURENCE; VIANA DA SILVA, CLAUDIA LARISSA; ROUBICEK, DEBORAH ARNSDORFF; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA. Air Particulate Matter Induces Skin Barrier Dysfunction and Water Transport Alteration on a Reconstructed Human Epidermis Model. JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY, v. 140, n. 12, p. 2343+, DEC 2020. Citações Web of Science: 1.
MALLAUPOMA CAMARENA, DENISSE ESTHER; ALCANTARA SEKIMOTO MATSUYAMA, LARISSA SATIKO; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; CATALANI, LUIZ HENRIQUE. Development of Epidermal Equivalent from Electrospun Synthetic Polymers for In Vitro Irritation/Corrosion Testing. NANOMATERIALS, v. 10, n. 12 DEC 2020. Citações Web of Science: 0.
SANDRI, SILVANA; WATANABE, LUIS R. M.; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; MIGLIORINI, SILENE; TIAGO, MANOELA; FELIPE-SILVA, ALOISIO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; SOUZA, PAOLA DA COSTA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; CAMPA, ANA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. Indoleamine 2,3-dioxygenase in melanoma progression and BRAF inhibitor resistance. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 159, SEP 2020. Citações Web of Science: 0.
FERRAZ, LETICIA SILVA; DA COSTA, RENATA TORRES; DA COSTA, CLAUDIA ALVES; JOAO RIBEIRO, CESAR AUGUSTO; ARRUDA, DENISE COSTA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; RODRIGUES, TIAGO. Targeting mitochondria in melanoma: Interplay between MAPK signaling pathway and mitochondrial dynamics. Biochemical Pharmacology, v. 178, AUG 2020. Citações Web of Science: 0.
ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; HASTREITER, ARACELI APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; FELIPE-SILVA, ALOISIO SOUZA; TURATO, WALTER; FOCK, RICARDO AMBROSIO; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA. In vivo antitumoral effect of 4-nerolidylcatechol (4-NC) in NRAS-mutant human melanoma. Food and Chemical Toxicology, v. 141, JUL 2020. Citações Web of Science: 0.
DE SOUZA, NAYANE; DE OLIVEIRA, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; PIMENTA, LUCIANA A.; QUINCOCES, JOSE A. P.; SAMPAIO, SANDRA C.; MARIA-ENGLER, SILVYA S. Metalloproteinases Suppression Driven by the Curcumin Analog DM-1 Modulates Invasion in BRAF-Resistant Melanomas. ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY, v. 20, n. 9, p. 1038-1050, 2020. Citações Web of Science: 0.
VENANCIO, PALOMA ALMEIDA; LOPES CONSOLARO, MARCIA EDILAINE; DERCHAIN, SOPHIE FRANCOISE; BOCCARDO, ENRIQUE; VILLA, LUISA LINA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; CAMPA, ANA; DISCACCIATI, MICHELLE GARCIA. Indoleamine 2,3-dioxygenase and tryptophan 2,3-dioxygenase expression in HPV infection, SILs, and cervical cancer. CANCER CYTOPATHOLOGY, v. 127, n. 9 AUG 2019. Citações Web of Science: 0.
ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; DE OLIVEIR, ERICA APARECIDA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; ALICEA-REBECCA, GRETCHEN; WEERARATNA, ASHANI T.; SMALLEY, KEIRAN S. M.; DE MORAES BARROS, SILVIA BERLANGA; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI. ER stress promotes antitumor effects in BRAFi/MEKi resistant human melanoma induced by natural compound 4-nerolidylcathecol (4-NC). PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 141, p. 63-72, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.

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