Estudo dos papéis não-canônicos de proteínas G como novos mecanismos de sinalização celular com impacto na descoberta e desenvolvimento de fármacos

• Processo: 16/24120-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2017
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Lucas Tabajara Parreiras e Silva
• Beneficiário: Lucas Tabajara Parreiras e Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 19/00378-0 - Produção de marcadores de compartimentos intracelulares específicos para estudo do tráfego de GPCRs e proteínas g através da tecnologia BRET, BP.IC; 18/00865-5 - Estudo dos papéis não-canônicos de proteínas G como novos mecanismos de sinalização celular com impacto na descoberta e desenvolvimento de fármacos, BP.JP
• Assunto(s): Desenvolvimento de fármacos Transdução de sinais Proteínas G Receptores acoplados a proteínas G Proteínas da membrana
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bret | cellular signaling | G proteins | Gpcr | Non-canonical roles | Protein trafficking | Sinalização celular por proteínas G

Resumo

Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são as principais proteínas de membrana envolvidas no processo de transdução de sinal. GPCRs possuem uma estrutura típica de sete alfa-hélices transmembranares e podem ser ativados por uma enorme gama de moléculas com relevância fisiológica como monoaminas, peptídeos, neurotransmissores, hormônios, entre outras, regulando virtualmente todos os processos vitais ao organismo. Devido à sua distribuição ubíqua e a seus papéis pleiotrópicos, os GPCRs são alvos para cerca de 40% de todas as drogas disponíveis no mercado e ainda são os principais alvos para descoberta e desenvolvimento de fármacos. Como o nome GPCR sugere, o mecanismo de ação destes receptores envolve a ativação de proteínas G, as quais por sua vez possuem uma estrutura heterotrimérica compostas por subunidades ±, ² e ³, sendo as responsáveis pela regulação e ativação de diferentes efetores. Como os GPCRs se localizarem na membrana plasmática, a ativação de proteínas G é principalmente estudada e melhor entendida neste local, porém, descrições recentes na literatura sugerem ações em diferentes compartimentos intracelulares e mecanismos de ativação muito além das conhecidas para estas proteínas. Estes novos papéis das proteínas G, chamados de "papéis não-canônicos", incluindo os mecanismos moleculares e possíveis consequências patofisiológicas da regulação da localização e função destas proteínas em diferentes compartimentos intracelulares ainda não foram esclarecidas. Temos convicção que o desenvolvimento deste projeto trará não somente resultados importantes, mas também proporcionará o desenvolvimento de novas ferramentas e metodologias de ponta que permitirão o entendimento da regulação espaço-temporal de GPCRs, proteínas G, e outros efetores de sinalização; todos estes com grande potencial também para aplicação em pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DUARTE, DIEGO A.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; OLIVEIRA, EDUARDO B.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Angiotensin II Type 1 Receptor Tachyphylaxis Is Defined by Agonist Residence Time. Hypertension, v. 79, n. 1, p. 115-125, JAN 2022. (16/15914-6, 18/13655-9, 12/20148-0, 16/24120-3, 14/09893-0)

CORRE, MICHELLE F.; BALICO-SILVA, ANDRE L.; KISS, DORA J.; FERNANDES, GUSTAVO A. B.; MARASCHIN, JHONATAN C.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; VARELA, MARINA T.; SIMOES, SARAH C.; BOUVIER, MICHEL; KESERU, GYORGY M.; et al. Novel potent (dihydro)benzofuranyl piperazines as human histamine receptor ligands - Functional characterization and modeling studies on H-3 and H(4 )receptors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 30, JAN 15 2021. (16/24120-3, 17/05441-6, 12/20148-0, 16/25028-3, 18/03918-2, 18/00153-5, 16/08920-0, 16/23139-2)

SIMOES, SARAH C.; BALICO-SILVA, ANDRE L.; PARREIRAS-E-SILVA, LUCAS T.; BITENCOURT, ANDRE L. B.; BOUVIER, MICHEL; COSTA-NETO, CLAUDIO M.. Signal Transduction Profiling of Angiotensin II Type 1 Receptor With Mutations Associated to Atrial Fibrillation in Humans. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 11, DEC 22 2020. (16/08920-0, 12/20148-0, 16/24120-3, 15/50086-4)

WRIGHT, SHANE C.; LUKASHEVA, VIKTORIYA; LE GOUILL, CHRISTIAN; KOBAYASHI, HIROYUKI; BRETON, BILLY; MAILHOT-LAROUCHE, SAMUEL; BLONDEL-TEPAZ, ELODIE; VIEIRA, NICHELLE ANTUNES; COSTA-NETO, CLAUDIO; HEROUX, MADELEINE; et al. BRET-based effector membrane translocation assay monitors GPCR-promoted and endocytosis-mediated Gq activation at early endosomes. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 118, n. 20, MAY 18 2021. (16/24120-3)