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Correlação entre o polimorfismo Thr92Ala da enzima iodotironina desiodase do tipo 2 (D2) e comportamento

Processo: 17/18277-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2018 - 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Miriam Oliveira Ribeiro
Beneficiário:Miriam Oliveira Ribeiro
Instituição-sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Presbiteriana Mackenzie (UPM). Instituto Presbiteriano Mackenzie. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Antonio Carlos Bianco
Assunto(s):Memória  Glândula tireoide  Hormônios tireóideos 

Resumo

O pró-hormônio T4 entra nas células por meio dos transportadores expressos na membrana plasmática onde será ativado a T3 pela desiodase do tipo 2 (D2). O T3 então se difunde até o núcleo para interagir com seus receptores, os TRs, modulando transcrição gênica. Cerca de 12 a 36% da população apresenta homozigose para um polimorfismo na D2 (Thr92Ala-D2) que se correlaciona positivamente com deficiência intelectual, bipolaridade e psicose. A nossa hipótese de trabalho contempla a possibilidade de que a mutação Thr92Ala-D2 leve a alterações comportamentais importantes. Assim sendo, o objetivo em longo prazo deste estudo é avaliar o impacto que a mutação Thr92Ala-D2 apresenta no comportamento de camundongos. A nossa hipótese está fundamentada em estudo recente publicado pelo Prof. Antonio Bianco, nosso colaborador, demonstrando que a Thr92AlaD2 acumula na célula e causa stress no retículo endoplasmático, além de modificar o transcriptoma celular de vias envolvidas possivelmente envolvidas na modulação da cognição. Além disso, estudos preliminares com o camundongo portador do polimorfismo mostraram que o animal apresenta redução no comportamento motivacional e prejuízos na memória de curto prazo. A nossa abordagem metodológica envolverá a ampla avaliação do comportamento por meio de testes, a saber: campo aberto para avaliar locomoção; labirinto em cruz elevado para avaliar ansiedade; labirinto de Barnes para avaliar memória viso-espacial; reconhecimento de objetos para avaliar memória declarativa e reconhecimento de animais para avaliar memória social. Após a avaliação comportamental os animais serão sacrificados para avaliação de expressão gênica em hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal por microarray. Os genes que se mostrarem alterados pela análise dos resultados do microarray serão confirmados por PCR em tempo real e outros genes de interesse também serão avaliados por PCR em tempo real. A análise desses parâmetros permitirá a compreensão dos mecanismos envolvidos nas alterações comportamentais induzidas pela Thr92AlaD2. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BIANCO, ANTONIO C.; DUMITRESCU, ALEXANDRA; GEREBEN, BALAZS; RIBEIRO, MIRIAM O.; FONSECA, TATIANA L.; FERNANDES, GUSTAVO W.; BOCCO, BARBARA M. L. C. Paradigms of Dynamic Control of Thyroid Hormone Signaling. ENDOCRINE REVIEWS, v. 40, n. 4, p. 1000-1047, AUG 2019. Citações Web of Science: 2.
JO, SUNGRO; FONSECA, TATIANA L.; BOCCO, BARBARA M. L. C.; FERNANDES, GUSTAVO W.; MCANINCH, ELIZABETH A.; BOLIN, ANAYSA P.; DA CONCEICAO, RODRIGO R.; WERNECK-DE-CASTRO, JOAO PEDRO; IGNACIO, DANIELE L.; EGRI, PETER; NEMETH, DOROTTYA; FEKETE, CSABA; BERNARDI, MARIA MARTHA; LEITCH, VICTORIA D.; MANNAN, NAILA S.; CURRY, KATHARINE F.; BUTTERFIELD, NATALIE C.; BASSETT, J. H. DUNCAN; WILLIAMS, GRAHAM R.; GEREBEN, BALAZS; RIBEIRO, MIRIAM O.; BIANCO, ANTONIO C. Type 2 deiodinase polymorphism causes ER stress and hypothyroidism in the brain. Journal of Clinical Investigation, v. 129, n. 1, p. 230-245, JAN 2 2019. Citações Web of Science: 8.

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