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Desenvolvimento de compostos para profilaxia e tratamento de doenças cardiovasculares

Processo: 17/07972-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2018 - 31 de março de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Convênio/Acordo: University of Nottingham
Pesquisador responsável:Maria Luiza Vilela Oliva
Beneficiário:Maria Luiza Vilela Oliva
Pesq. responsável no exterior: Jonas Emsley
Instituição no exterior: University of Nottingham, University Park, Inglaterra
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Trombose  Coagulação 

Resumo

As doenças cardiovasculares englobam diversas doenças como ataques cardíaco e acidente vascular cerebral (AVC) que, coletivamente, representam a principal causa de morbidade em todo o mundo, com uma necessidade urgente de novos medicamentos. Como exemplo, o AVC isquêmico (AVCI) é uma doença devastadora que representa a principal razão para a incapacidade permanente e a segunda principal causa de morte em todo o mundo. O "Santo Graal" da terapia anticoagulante é controle da trombose sem comprometer a hemostasia, denominada "anticoagulação segura" e o desenvolvimento de uma nova classe de medicamentos nesta área é o principal objetivo da nossa pesquisa. A atividade do fator XII da coagulação (FXII), ao contrário de todas as outras proteases da coagulação, não está implicada na manutenção da hemostasia, enquanto a deficiência de FXII aparentemente protege contra a trombose. OS anticoagulantes utilizados para acidente vascular cerebral isquêmico e para tromboembolismo venoso estão associados a riscos de hemorragia. A formação de FXIIa inicia a via de ativação de contato e existe evidência de que FXIIa é dispensável para a hemostasia, enquanto o bloqueio da atividade de FXIIa é suficiente para impedir a trombose. Além disso, a enzima FXIIa promove a geração de bradicinina, que está ligada ao inchaço em pacientes com angioedema hereditário. Peter Fischer, Jonas Emsley, Lodewijk Dekker (Nottingham) foram os primeiros a identificar pequenas moléculas que inibem seletivamente o fator FXIIa e a determinar a primeira estrutura cristalina da protease FXII. Propomos agora associar essas expertises de pesquisa com o grupo da Profa Maria Luiza Vilela Oliva (UNIFESP-Brasil) que tem experiência em ensaios do sistema de contato e modelos animais de doenças cardiovasculares estudando inibidores de produtos naturais do sistema de contato. O objetivo imediato a desta solicitação é a de publicações de médio e alto impacto combinando dados dos grupos Nottingham e São Paulo e completando os estudos a longo prazo sobre inibidores do FXIIa em modelos in vitro e in vivo. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BONTURI, CAMILA RAMALHO; CABRAL SILVA, MARIANA CRISTINA; MOTALN, HELENA; SALU, BRUNO RAMOS; FERREIRA, RODRIGO DA SILVA; BATISTA, FABRICIO PEREIRA; DOS SANTOS CORREIA, MARIA TEREZA; GUEDES PAIVA, PATRICIA MARIA; TURNSEK, TAMARA LAH; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. A Bifunctional Molecule with Lectin and Protease Inhibitor Activities Isolated from Crataeva tapia Bark Significantly Affects Cocultures of Mesenchymal Stem Cells and Glioblastoma Cells. Molecules, v. 24, n. 11 JUN 1 2019. Citações Web of Science: 0.
PATHAK, MONIKA; MANNA, ROSA; LI, CHAN; KAIRA, BUBACARR G.; HAMAD, BADRALDIN KAREEM; BELVISO, BENNY DANILO; BONTURI, CAMILA R.; DREVENY, INGRID; FISCHER, PETER M.; DEKKER, LODEWIJK V.; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA; EMSLEY, JONAS. Crystal structures of the recombinant -factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substrate mimetics. ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION D-STRUCTURAL BIOLOGY, v. 75, n. 6, p. 578-591, JUN 2019. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, R. S.; BRITO, V, M.; NAPOLEAO, T. H.; SILVA, M. C. C.; PAIVA, P. M. G.; OLIVA, V, M. L. Effects of two protease inhibitors from Bauhinia bauhinoides with different specificity towards gut enzymes of Nasutitermes corniger and its survival. Chemosphere, v. 222, p. 364-370, MAY 2019. Citações Web of Science: 0.
SALU, BRUNO R.; PANDO, SILVANA CRISTINA; DE BRITO, V, MARLON; MEDINA, ANDRE FERNANDO; ODEI-ADDO, FRANK; FROST, CARMINITA; NAUDE, RYNO; SAMPAIO, MISAKO U.; EMSLEY, JONAS; MAFFEI, FRANCISCO HUMBERTO A.; OLIVA, V, MARIA LUIZA. Improving the understanding of plasma kallikrein contribution to arterial thrombus formation using two plant protease inhibitors. PLATELETS, v. 30, n. 3, p. 305-313, APR 3 2019. Citações Web of Science: 0.
FERREIRA, RODRIGO DA SILVA; NAPOLEAO, THIAGO HENRIQUE; SILVA-LUCCA, ROSEMEIRE A.; CABRAL SILVA, MARIANA CRISTINA; GUEDES PAIVA, PATRICIA MARIA; VILELA OLIVA, MARIA LUIZA. The effects of Enterolobium contortisiliquum serine protease inhibitor on the survival of the termite Nasutitermes corniger, and its use as affinity adsorbent to purify termite proteases. Pest Management Science, v. 75, n. 3, p. 632-638, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.

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