Explorando a química heterocíclica e a epigenética para o desenvolvimento de compostos de interesse químico medicinal

• Processo: 17/21146-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2018 - 31 de janeiro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Flavio da Silva Emery
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Auxílios(s) vinculado(s): 18/08398-7 - Nova geração de inibidores de região switch de RNA polimerase, AP.R SPRINT
• Assunto(s): Epigênese genética Química médica Funcionalização Compostos heterocíclicos Epigenômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | Fragmentos | funcionalização | heterociclos | histona deacetilase 6 | Química Medicinal

Resumo

Esta proposta é voltada para os estudos de síntese e reatividade química de heterociclos inovadores visando o desenvolvimento de uma coleção de fragmentos estruturais inovadores, bem como em estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos visando a descoberta de inibidores epigenéticos. Para o estudo envolvendo heterociclos inovadores, serão escolhidos heterociclos do tipo pirazolo-piridona, pirido-piridona e pirido-piridazona, por exemplo, bem como intermediários sintéticos saturados. O projeto prevê novas metodologias sintéticas eficientes para os heterociclos em estudo, bem como o estudo de reatividade química destes compostos, que não é de todo simples em termos de regioseletividade e tipo de funcionalização. Esta parte do projeto é fundamental para estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos, pois prevê a utilidade destes heterociclos como ponto de partida para o desenvolvimento de compostos estruturalmente mais complexos, segundo a funcionalização vetorial. A segunda parte do projeto envolve a aplicação de estudos de descoberta de fármacos baseados em fragmentos, visando a descoberta de inibidores da enzima histona deacetilase 6 (HDAC-6), enzima que apresenta papel importante na progressão do câncer. Para tal, o projeto terá como ponto de partida um fragmento do tipo sulfonamida aromática, recentemente caracterizado como um hit para inibição de HDAC6. A partir deste fragmento, uma série de compostos foi planejada e, desta série, 10 compostos heterocíclicos e carbocíclicos foram selecionados, via docking molecular, como potenciais inibidores. Nesta proposta está previsto o desenvolvimento desta série de fragmentos, visando o início dos estudos de FBDD para HDAC6. Assim, de forma geral, esta proposta pretende estudar a utilidade de fragmentos estruturais como ponto de partida de desenvolvimento de uma biblioteca de compostos de interesse químico-medicinal. (AU)

Publicações científicas

(9)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FUMAGALLI, FERNANDO; GIL DE MELO, SHAIANI MARIA; RIBEIRO, CAMILA MARINGOLO; SOLCIA, MARIANA CRISTINA; PAVAN, FERNANDO ROGERIO; EMERY, FLAVIO DA SILVA. Exploiting the furo [2,3-b]pyridine core against multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 29, n. 8, p. 974-977, APR 15 2019. (14/50265-3, 17/21146-4, 15/06588-5, 18/00163-0)

SILVA, DANIEL GEDDER; EMERY, FLAVIO DA SILVA. Strategies towards expansion of chemical space of natural product-based compounds to enable drug discovery. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 54, n. SI, 2018. (17/22001-0, 14/50265-3, 17/21146-4)

VAIDERGORN, MIGUEL M.; EMERY, FLAVIO DA SILVA; GANESAN, A.. From Hit Seeking to Magic Bullets: The Successful Union of Epigenetic and Fragment Based Drug Discovery (EPIDD plus FBDD). Journal of Medicinal Chemistry, v. 64, n. 19, p. 13980-14010, OCT 14 2021. (17/21146-4, 13/50677-7)

SILVA, DANIEL G.; JUNKER, ANNA; DE MELO, SHAIANI M. G.; FUMAGALLI, FERNANDO; GILLESPIE, J. ROBERT; MOLASKY, NORA; BUCKNER, FREDERICK S.; MATHEEUSSEN, AN; CALJON, GUY; MAES, LOUIS; et al. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Imidazopyridine/Pyrimidine- and Furopyridine-Based Anti-infective Agents against Trypanosomiases. CHEMMEDCHEM, v. 16, n. 6, NOV 2020. (17/21146-4, 17/22001-0)

FREIRE FRANCO, MARCIA SILVANA; DE PAULA, MURILO HELDER; GLOWACKA, PAULINA CECYLIA; FUMAGALLI, FERNANDO; CLOSOSKI, GIULIANO CESAR; EMERY, FLAVIO DA SILVA. Palladium-catalyzed C-H alkenylation of quinoxaline N-oxide enabled by a mono-N-protected amino acid. Tetrahedron Letters, v. 59, n. 26, p. 2562-2566, JUN 27 2018. (12/20990-2, 14/50265-3, 17/21146-4, 15/12811-9)

CALIL, FELIPE A.; DAVID, JULIANA S.; CHIAPPETTA, ESTELA R. C.; FUMAGALLI, FERNANDO; MELLO, RODRIGO B.; LEITE, FRANCO H. A.; CASTILHO, MARCELO S.; EMERY, FLAVIO S.; CRISTINA NONATO, M.. Ligand-based design, synthesis and biochemical evaluation of potent and selective inhibitors of Schistosoma mansoni dihydroorotate dehydrogenase. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 167, p. 357-366, APR 1 2019. (15/25099-5, 17/21146-4, 15/06588-5)

SILVA, DANIEL G.; FEIJENS, PIM-BART; HENDRICKX, RIK; MATHEEUSSEN, AN; GREY, LUCIE; CALJON, GUY; MAES, LOUIS; EMERY, FLAVIO S.; JUNKER, ANNA. Development of Novel Isoindolone-Based Compounds against Trypanosoma brucei rhodesiense. CHEMISTRYOPEN, v. 10, n. 9, p. 922-927, SEP 2021. (17/22001-0, 17/21146-4)

GIL DE MELO, SHAIANI MARIA; DIAS DE REZENDE, LUCAS CUNHA; PETRILLI, RAQUEL; VIANNA LOPEZ, RENATA FONSECA; GOULART, MARILIA O. F.; EMERY, FLAVIO DA SILVA. Nitrosation of BODIPY dyes and their applications in the development of thiol sensors. DYES AND PIGMENTS, v. 173, FEB 2020. (13/50677-7, 14/18973-8, 11/23342-9, 14/22451-7, 17/21146-4)

DA SILVA JUNIOR, PAULO ELIANDRO; AMIN, HAWRAZ I. M.; NAUTH, ALEXANDER M.; EMERY, FLAVIO DA SILVA; PROTTI, STEFANO; OPATZ, TILL. Flow Photochemistry of Azosulfones: Application of ``Sunflow{''} Reactors. CHEMPHOTOCHEM, v. 2, n. 10, SI, p. 878-883, OCT 2018. (17/21146-4, 16/24817-4)