Estratégias de Química Medicinal (LBDD e SBDD) na busca de inibidores de Sirtuína 2 de tripanossomatídeos

• Processo: 17/25543-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Gustavo Henrique Goulart Trossini
• Beneficiário: Gustavo Henrique Goulart Trossini
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Arasu Ganesan ; Flavio da Silva Emery ; Jair Lage de Siqueira Neto
• Assunto(s): Doenças negligenciadas Epigênese genética Química médica Sirtuínas Inibidores enzimáticos Planejamento de fármacos Trypanosomatidae Epigenômica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: doenças negligenciadas | epigenética | inibidores enzimáticos | Planejamento de Fármacos | Sirtuinas | tripanossomatídeos | Química Medicinal

Resumo

As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos e parasitários como, vírus, bactérias, protozoários e helmintos. Essas doenças são prevalentes em populações de baixa renda que vivem em países em desenvolvimento e são responsáveis por incapacitar e levar milhões de indivíduos à morte. São chamadas de negligenciadas devido a grande relevância médica, acompanhada da pouca atenção dos governos e indústrias farmacêuticas. Dentre estas doenças destacam-se as tripanossomíases, sendo elas doença de Chagas (T. cruzi), doença do sono (T. brucei) e as Leishmanioses (Leishmania sp). A quimioterapia contra essas doenças é antiga, apresenta sérios efeitos adversos, além de serem encontradas cepas resistentes aos fármacos. No caso da doença de Chagas, os dois fármacos disponíveis não são ativos na fase crônica da doença. Este panorama demonstra a necessidade imensa na descoberta de novos agentes quimioterápicos capazes de melhora a condição de vida dos indivíduos infectados. Em geral, tripanossomatídeos possuem um ciclo celular complexo e respondem às diversas circunstâncias ambientais como o organismo de diferentes hospedeiros e vetores. As sirtuínas mostraram-se essenciais para o crescimento in vitro destes parasitas em suas diferentes formas evolutivas. No caso de parasitas como tripanossomatídeos em geral, a superexpressão de Sir2 está relacionada com a sobrevivência de amastigotas. Inibidores de Sir2 como o sirtinol mostraram eficácia como leishmanicidas, e antichagásico em ensaios in vivo. Dessa forma, essas evidências indicam que as Sir2 de tripanossomatídeos podem ser consideradas como alvos biológicos na busca e desenvolvimento de novos fármacos. Assim o objetivo central deste projeto é utilizar ferramentas modernas de química medicinal, na busca de novas entidades químicas capazes de inibir as Sir2 parasitárias. Para isso integraremos metodos computacionais (Modelagem comparativa, Campos de interação molecular, modelo farmacofórico e triagem virtual) com métodos experimentais (Síntese organiza, Expressão de proteínas, Ensaios biológicos) na identificação de inibidores seletivos e potentes de Sir2 parasitárias candidatos a fármacos. (AU)

Publicações científicas

(10)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VASCONCELOS, STANLEY N. S.; MEISSNER, KAMILA A.; FERRAZ, WITOR R.; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; WRENGER, CARSTEN; STEFANI, HELIO A.. Indole-3-glyoxyl tyrosine: synthesis and antimalarial activity against Plasmodium falciparum. Future Medicinal Chemistry, v. 11, n. 6, p. 525-538, MAR 2019. (13/17960-7, 12/12807-3, 15/26722-8, 12/00424-2, 17/25543-8, 16/24790-9)

FERRAZ, WITOR RIBEIRO; GOMES, RENAN AUGUSTO; NOVAES, ANDRE LUIS; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE. Ligand and structure-based virtual screening applied to the SARS-CoV-2 main protease: anin silicorepurposing study. Future Medicinal Chemistry, v. 12, n. 20, AUG 2020. (17/25543-8)

KRONENBERGER, THALES; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; FERREIRA DE SOUZA, ALFREDO DANILO; SANTOS, SORAYA DA SILVA; POSO, ANTTI; RIBEIRO, JOAO AUGUSTO; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; PAVAN, FERNANDO ROGERIO; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; BERTACINE DIAS, MARCIO VINICIUS; et al. Design, synthesis and biological activity of novel substituted 3-benzoic acid derivatives as MtDHFR inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 28, n. 15, AUG 1 2020. (13/18160-4, 17/00689-0, 13/15906-5, 17/25543-8)

KIMANI, NJOGU M.; MATASYOH, JOSPHAT C.; KAISER, MARCEL; NOGUEIRA, MAURO S.; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; SCHMIDT, THOMAS J.. Complementary Quantitative Structure-Activity Relationship Models for the Antitrypanosomal Activity of Sesquiterpene Lactones. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 19, n. 12, p. 22-pg., 2018-12-01. (17/25543-8)

KIMANI, NJOGU M.; MATASYOH, JOSPHAT C.; KAISER, MARCEL; NOGUEIRA, MAURO S.; TROSSINI, GUSTAVO H. G.; SCHMIDT, THOMAS J.. Complementary Quantitative Structure-Activity Relationship Models for the Antitrypanosomal Activity of Sesquiterpene Lactones. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 19, n. 12, DEC 2018. (17/25543-8)

MOURA GATTI, FERNANDO DE; GOMES, RENAN AUGUSTO; DA FONSECA, AMANDA LUISA; CARDOSO LIMA, ELYS JULIANE; VITAL-FUJII, DRIELLI GOMES; TARANTO, ALEX GUTERRES; PILLA VAROTTI, FERNANDO DE; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE. Antiplasmodial activity of sulfonylhydrazones: in vitro and in silico approaches. Future Medicinal Chemistry, v. 13, n. 3, p. 233-250, FEB 2021. (13/15650-0, 17/25543-8)

ANHAIA-MACHADO, JOAO OTAVIO; SOARES, ARTUR CAMINERO GOMES; PINTO, CLAUDINEIA APARECIDA SALES DE OLIVEIRA; BARRERA, ANDRES IGNACIO AVILA; BABY, ANDRE ROLIM; TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE GOULART. Molecular Modeling Based on Time-Dependent Density Functional Theory (TD-DFT) Applied to the UV-Vis Spectra of Natural Compounds. CHEMISTRY-SWITZERLAND, v. 5, n. 1, p. 13-pg., 2023-03-01. (17/25543-8)

FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; KRONENBERGER, THALES; MALTAROLLO, VINICIUS GONCALVES; POSO, ANTTI; GATTI, FERNANDO DE MOURA; ALMEIDA, VITOR MEDEIROS; MARANA, SANDRO ROBERTO; LOPES, CARLA DUQUE; TEZUKA, DAIANE YUKIE; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; et al. Trypanosoma cruzi Sirtuin 2 as a Relevant Druggable Target: New Inhibitors Developed by Computer-Aided Drug Design. PHARMACEUTICALS, v. 16, n. 3, p. 14-pg., 2023-03-01. (16/22365-9, 19/06172-4, 17/25543-8)

GOMES, RENAN AUGUSTO; FORNARI, EVELIN; SILVA ROCHA, ANA CAROLINA; TRIPODI, GUSTAVO LUIS; DA SILVA EMERY, FLAVIO; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE. Parasitic sirtuin 2 as an opportunity in drug discovery. Future Medicinal Chemistry, v. 13, n. 16, p. 1397-1409, AUG 2021. (17/06568-0, 13/15650-0, 17/25543-8)

ALMEIDA, VITOR MEDEIROS; CHAUDHURI, APALA; CARDOSO, MARCUS VINICIUS CANGUSSU; MATSUYAMA, BRUNO YASUI; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; SALINAS, ROBERTO KOPKE; LORIA, J. PATRICK; MARANA, SANDRO ROBERTO. Role of a high centrality residue in protein dynamics and thermal stability. Journal of Structural Biology, v. 213, n. 3, SEP 2021. (19/24112-9, 17/25543-8, 18/25952-8, 16/12899-6)