Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira

• Processo: 16/12899-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2018
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Mario Hiroyuki Hirata
• Beneficiário: Mario Hiroyuki Hirata
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Pesquisadores principais:( Últimos ): Dorotéia Rossi Silva Souza
• Pesquisadores principais:( Antigos ): Patricia Moriel
• Pesquisadores associados: Alexandre da Costa Pereira ; Amanda Guerra de Moraes Rego Souza ; Andre Arpad Faludi ; André Ducati Luchessi ; Andrei Carvalho Sposito ; Augusto Ducati Luchessi ; Emilio Hideyuki Moriguchi ; Marcelo Chiara Bertolami ; Renata Gorjao ; Rosario Dominguez Crespo Hirata ; Tania Cristina Pithon Curi ; Vivian Nogueira Silbiger
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/10964-9 - Marcadores epigenéticos correlacionados a obesidade em pacientes com Hipercolesterolemia Familial: padronização de lncRNA MALAT1 e H19 em plasma, BP.IC; 23/11851-3 - Otimização da extração de RNA total e amplificação para a análise de miRNA em pacientes com Hipercolesterolemia Familiar, BP.IC; 23/04426-4 - Avaliação da eficácia e toxicidade de compostos identificados por virtual screening como potenciais inibidores de PCSK9, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 23/03528-8 - Padronização de extração de RNA total e amplificação para a análise de expressão de RNA longos não codificadores (lncRNA), BP.IC; 23/02730-8 - Análise de bioinformática para a caracterização genômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira, BP.PD; 22/04697-5 - Padronização de extração de RNA total e amplificação para a análise de expressão de RNA longos não codificadores (lncRNA), BP.IC; 22/01054-6 - Análise de variantes em sítios de splicing em pacientes com Hipercolesterolemia Familial, BP.IC; 21/11205-9 - Desenvolvimento de novos fármacos baseados na estrutura de proteínas essenciais para síntese e metabolismo do colesterol, integrando estudos genéticos e modelagem molecular de pacientes dislipidêmicos, BP.PD; 21/11655-4 - Influência das variantes de APOB na ligação e captação pelos receptores celulares de HepG2, BP.IC; 19/17340-5 - Produção da proteína SLPI humana em Chlamydomonas reinhardtii e sua aplicação em cardiologia, BP.PD; 21/02585-2 - Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial, BP.DD; 20/13339-0 - Elaboração de bibliotecas para o sequenciamento de alto rendimento e análises primárias de dados, BP.TT; 20/06490-3 - Busca por novos inibidores da PCSK9 empregando técnicas de planejamento de fármacos baseado na estrutura do alvo, BP.IC; 19/16967-4 - Padronização das condições de amplificação e sequenciamento para a análise de metilação dos genes LDLr, PCSK9 e LDLRAP1, BP.IC; 18/21686-1 - Padronização da extração de miRNA circulantes do plasma de pacientes com Hipercolesterolemia Familial, BP.IC; 18/11917-6 - Desenvolvimento de um "pipeline" específico de bioinformática, BP.PD; 18/11966-7 - Elaboração de bibliotecas para o sequenciamento de alto rendimento e análises primárias dos dados, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Epigenômica Análise funcional Biologia molecular Farmacologia Genômica Hipercolesterolemia Análise de sequência de DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Análise Funcional | Epigenômica | Farmacogenômica | Hipercolesterolemia familial | Ultrassequenciamento | Biologia Molecular

Resumo

A hipercolesterolemia familial (HF) é uma doença autossômica dominante com bases genéticas ainda não totalmente esclarecidas. O presente estudo propõe a análise genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de HF monogênica e poligênica. Serão recrutados pacientes com HF diagnosticada fenotipicamente, em seis centros de pesquisa de diferentes regiões do Brasil. Os métodos utilizados incluem: (i) ultrassequenciamento dos principais genes relacionados à HF e outras dislipidemias primárias utilizando o equipamento MiSeq (Illumina); (ii) análise funcional de novas variantes nos genes LDLR, APOB e PCSK9 por citometria de fluxo, com estudo de interação com receptores de LDL em linfócitos primários e com estudo de mutagênese dirigida utilizando CRISPR/Cas9 em células HepG2 e HUVEC; (iii) perfil de expressão diferencial de miRNAs circulantes em amostras de plasma por PCR array; (iv) perfil de metilação dos genes LDLR, APOB e PCSK9 em leucócitos por pirossequenciamento; (v) análise farmacogenômica incluindo genes envolvidos no metabolismo e na resposta a hipolipemiantes. As análises de bioinformática serão realizadas utilizando-se os programas MiSeq Reporter e CLC Genomic Workbench. Este estudo é pioneiro no país e a sua realização na população brasileira, altamente miscigenada, é inovadora e desafiadora. Os resultados deste estudo visam contribuir para o conhecimento das bases moleculares da HF, fornecer elementos para direcionamento no diagnóstico genético e na terapia personalizada de pacientes afetados, e possibilitar a criação de um banco nacional de dados genômicos que auxilie na orientação da conduta diagnóstica molecular para pacientes com fenótipo HF e seus familiares. Contribuirá para a formação de recursos humanos, consolidação da pesquisa e integração das instituições envolvidas. (AU)

Publicações científicas

(21)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DOS SANTOS, BENEDITO MATHEUS; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; DE BONA, JULIO CESAR; HIRATA, MARIO HIROYUKI; DE PAULA, VANDERLUCIA FONSECA; SATURNINO, KLAUS CASARO; SOARES, ANDREIMAR MARTINS; MENDES, MIRIAN MACHADO. Antiophidic activity of the secondary metabolite lupeol isolated from Zanthoxylum monogynum. Toxicon, v. 193, p. 38-47, APR 15 2021. (19/06172-4, 16/12899-6, 19/24112-9)

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DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; DE FREITAS, RENATA CAROLINE COSTA; BORGES, JESSICA BASSANI; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; MARCAL, ELISANGELA DA SILVA RODRIGUES; BASTOS, GISELE MEDEIROS; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; et al. Predicted deleterious variants in ABCA1, LPL, LPA and KIF6 are associated with statin response and adverse events in patients with familial hypercholesterolemia and disturb protein structure and stability. PHARMACOGENETICS AND GENOMICS, v. 34, n. 4, p. 14-pg., 2024-06-01. (16/12899-6)

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ALMENDROS BARBOSA, THAIS KRISTINI; CRESPO HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BORGES, JESSICA BASSANI; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; GORJAO, RENATA; DA SILVA MARCAL, ELISANGELA RODRIGUES; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; COSTA DE FREITAS, RENATA CAROLINE; et al. LDLR missense variants disturb structural conformation and LDLR activity in T-lymphocytes of Familial hypercholesterolemia patients. Gene, v. 853, p. 14-pg., 2022-12-12. (16/12899-6)

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BORTOLIN, RAUL HERNANDES; LEITE, FELIPE DE SOUZA; LUCHESSI, ANDRE DUCATI; ESPOSITO, JOYCE; BARBOSA, IGOR NEVES; DE FREITAS, RENATA CAROLINE COSTA; SONAWANE, ABHIJEET RAJENDRA; SINGH, SASHA ANNA; AIKAWA, ELENA; TELLES-SILVA, KAYQUE ALVES; et al. Translational insights into statin-induced myotoxicity: Differential impact of lipophilic and hydrophilic statins on iPSC-derived skeletal muscle cells from patients with familial hypercholesterolemia. Toxicology, v. 515, p. 16-pg., 2025-04-24. (13/08028-1, 16/12899-6)

DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; DE FREITAS, RENATA CAROLINE COSTA; LUCHESSI, ANDRE DUCATI; HIRATA, THIAGO DOMINGUEZ CRESPO; FAJARDO, CRISTINA MORENO; BORGES, JESSICA BASSANI; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; NETA, ANTONIA PEREIRA ROSA; FALUDI, ANDRE ARPAD; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; et al. Statin treatment alters the expression profile of plasma exosome-derived microRNAs in patients with familial hypercholesterolemia. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, v. 392, n. 7, p. 11-pg., 2025-07-01. (16/12899-6)