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Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira

Processo: 16/12899-6
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de março de 2018 - 31 de agosto de 2024
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Mario Hiroyuki Hirata
Beneficiário:Mario Hiroyuki Hirata
Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesquisadores principais:
( Últimos )
Dorotéia Rossi Silva Souza
Pesquisadores principais:
( Antigos )
Patricia Moriel
Pesquisadores associados:Alexandre da Costa Pereira ; Amanda Guerra de Moraes Rego Souza ; André Arpad Faludi ; André Ducati Luchessi ; Andrei Carvalho Sposito ; Augusto Ducati Luchessi ; Emilio Hideyuki Moriguchi ; Marcelo Chiara Bertolami ; Renata Gorjao ; Rosario Dominguez Crespo Hirata ; Tania Cristina Pithon Curi ; Vivian Nogueira Silbiger
Bolsa(s) vinculada(s):23/10964-9 - Marcadores epigenéticos correlacionados a obesidade em pacientes com Hipercolesterolemia Familial: padronização de lncRNA MALAT1 e H19 em plasma, BP.IC
23/11851-3 - Otimização da extração de RNA total e amplificação para a análise de miRNA em pacientes com Hipercolesterolemia Familiar, BP.IC
23/04426-4 - Avaliação da eficácia e toxicidade de compostos identificados por virtual screening como potenciais inibidores de PCSK9, BP.IC
+ mais bolsas vinculadas 23/03528-8 - Padronização de extração de RNA total e amplificação para a análise de expressão de RNA longos não codificadores (lncRNA), BP.IC
23/02730-8 - Análise de bioinformática para a caracterização genômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira, BP.PD
22/04697-5 - Padronização de extração de RNA total e amplificação para a análise de expressão de RNA longos não codificadores (lncRNA), BP.IC
22/01054-6 - Análise de variantes em sítios de splicing em pacientes com Hipercolesterolemia Familial, BP.IC
21/11205-9 - Desenvolvimento de novos fármacos baseados na estrutura de proteínas essenciais para síntese e metabolismo do colesterol, integrando estudos genéticos e modelagem molecular de pacientes dislipidêmicos, BP.PD
21/11655-4 - Influência das variantes de APOB na ligação e captação pelos receptores celulares de HepG2, BP.IC
19/17340-5 - Produção da proteína SLPI humana em Chlamydomonas reinhardtii e sua aplicação em cardiologia, BP.PD
21/02585-2 - Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial, BP.DD
20/13339-0 - Elaboração de bibliotecas para o sequenciamento de alto rendimento e análises primárias de dados, BP.TT
20/06490-3 - Busca por novos inibidores da PCSK9 empregando técnicas de planejamento de fármacos baseado na estrutura do alvo, BP.IC
19/16967-4 - Padronização das condições de amplificação e sequenciamento para a análise de metilação dos genes LDLr, PCSK9 e LDLRAP1, BP.IC
18/11917-6 - Desenvolvimento de um "pipeline" específico de bioinformática, BP.PD
18/21686-1 - Padronização da extração de miRNA circulantes do plasma de pacientes com Hipercolesterolemia Familial, BP.IC
18/11966-7 - Elaboração de bibliotecas para o sequenciamento de alto rendimento e análises primárias dos dados, BP.TT - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Epigenômica  Análise funcional  Biologia molecular  Farmacologia  Genômica  Hipercolesterolemia  Análise de sequência de DNA 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Análise Funcional | Epigenômica | Farmacogenômica | Hipercolesterolemia familial | Ultrassequenciamento | Biologia Molecular

Resumo

A hipercolesterolemia familial (HF) é uma doença autossômica dominante com bases genéticas ainda não totalmente esclarecidas. O presente estudo propõe a análise genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de HF monogênica e poligênica. Serão recrutados pacientes com HF diagnosticada fenotipicamente, em seis centros de pesquisa de diferentes regiões do Brasil. Os métodos utilizados incluem: (i) ultrassequenciamento dos principais genes relacionados à HF e outras dislipidemias primárias utilizando o equipamento MiSeq (Illumina); (ii) análise funcional de novas variantes nos genes LDLR, APOB e PCSK9 por citometria de fluxo, com estudo de interação com receptores de LDL em linfócitos primários e com estudo de mutagênese dirigida utilizando CRISPR/Cas9 em células HepG2 e HUVEC; (iii) perfil de expressão diferencial de miRNAs circulantes em amostras de plasma por PCR array; (iv) perfil de metilação dos genes LDLR, APOB e PCSK9 em leucócitos por pirossequenciamento; (v) análise farmacogenômica incluindo genes envolvidos no metabolismo e na resposta a hipolipemiantes. As análises de bioinformática serão realizadas utilizando-se os programas MiSeq Reporter e CLC Genomic Workbench. Este estudo é pioneiro no país e a sua realização na população brasileira, altamente miscigenada, é inovadora e desafiadora. Os resultados deste estudo visam contribuir para o conhecimento das bases moleculares da HF, fornecer elementos para direcionamento no diagnóstico genético e na terapia personalizada de pacientes afetados, e possibilitar a criação de um banco nacional de dados genômicos que auxilie na orientação da conduta diagnóstica molecular para pacientes com fenótipo HF e seus familiares. Contribuirá para a formação de recursos humanos, consolidação da pesquisa e integração das instituições envolvidas. (AU)

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Publicações científicas (13)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; KRONENBERGER, THALES; TONDURU, ARUN KUMAR; CRESPO HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ; HIRATA, MARIO HIROYUKI; POSO, ANTTI. SARS-COV-2 M-pro conformational changes induced by covalently bound ligands. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, . (19/24112-9, 16/12899-6)
BORGES, JESSICA BASSANI; OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BARBOSA, THAIS KRISTINI ALMENDROS AFONSO; MARCAL, ELISANGELA DA SILVA RODRIGUES; LOS, BRUNA; MALAQUIAS, VANESSA BARBOSA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; FREITAS, RENATA CAROLINE COSTA; et al. Identification of pathogenic variants in the Brazilian cohort with Familial hypercholesterolemia using exon-targeted gene sequencing. Gene, v. 875, p. 10-pg., . (16/12899-6)
ALMENDROS BARBOSA, THAIS KRISTINI; CRESPO HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BORGES, JESSICA BASSANI; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; GORJAO, RENATA; DA SILVA MARCAL, ELISANGELA RODRIGUES; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; COSTA DE FREITAS, RENATA CAROLINE; et al. LDLR missense variants disturb structural conformation and LDLR activity in T-lymphocytes of Familial hypercholesterolemia patients. Gene, v. 853, p. 14-pg., . (16/12899-6)
LOS, BRUNA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BORGES, JESSICA BASSANI; KRONENBERGER, THALES; OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES DE; DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; MORI, AUGUSTO AKIRA; et al. Effects of PCSK9 missense variants on molecular conformation and biological activity in transfected HEK293FT cells. Gene, v. 851, p. 14-pg., . (16/12899-6)
DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; COSTA DE FREITAS, RENATA CAROLINE; RODRIGUES MARCAL, ELISANGELA DA SILVA; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; BORGES, JESSICA BASSANI; BASTOS, GISELE MEDEIROS; LOS, BRUNA; MORI, AUGUSTO AKIRA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; et al. Late response to rosuvastatin and statin-related myalgia due to SLCO1B1, SLCO1B3, ABCB11, and CYP3A5 variants in a patient with Familial Hypercholesterolemia: a case report. ANNALS OF TRANSLATIONAL MEDICINE, v. 9, n. 1, . (16/25637-0, 16/12899-6)
FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; PILLAIYAR, THANIGAIMALAI; HIRATA, MARIO HIROYUKI; POSO, ANTTI; KRONENBERGER, THALES. Inhibitor induced conformational changes in SARS-COV-2 papain-like protease. SCIENTIFIC REPORTS, v. 12, n. 1, p. 13-pg., . (16/12899-6, 19/24112-9, 21/11205-9)
LOPES, VITOR GALVAO; DE OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; DATI, LIVIA MENDONCA MUNHOZ; NASLAVSKY, MICHEL SATYA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; HIRATA, MARIO HIROYUKI. Dynamics of the personalities of PCSK9 on missense variants (rs505151 and rs562556) from elderly cohort studies in Brazil. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, v. N/A, p. 9-pg., . (21/11205-9, 16/12899-6, 18/11917-6, 20/06490-3)
ALMEIDA, VITOR MEDEIROS; CHAUDHURI, APALA; CARDOSO, MARCUS VINICIUS CANGUSSU; MATSUYAMA, BRUNO YASUI; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; GOULART TROSSINI, GUSTAVO HENRIQUE; SALINAS, ROBERTO KOPKE; LORIA, J. PATRICK; MARANA, SANDRO ROBERTO. Role of a high centrality residue in protein dynamics and thermal stability. Journal of Structural Biology, v. 213, n. 3, . (19/24112-9, 17/25543-8, 18/25952-8, 16/12899-6)
FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; KRONENBERGER, THALES; TONDURU, ARUN KUMAR; HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ CRESPO; HIRATA, MARIO HIROYUKI; POSO, ANTTI. SARS-COV-2 Mpro conformational changes induced by covalently bound ligands. JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, v. 40, n. 22, p. 11-pg., . (19/24112-9, 16/12899-6)
DOS SANTOS, BENEDITO MATHEUS; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; TAVARES, MAURICIO TEMOTHEO; DE BONA, JULIO CESAR; HIRATA, MARIO HIROYUKI; DE PAULA, VANDERLUCIA FONSECA; SATURNINO, KLAUS CASARO; SOARES, ANDREIMAR MARTINS; MENDES, MIRIAN MACHADO. Antiophidic activity of the secondary metabolite lupeol isolated from Zanthoxylum monogynum. Toxicon, v. 193, p. 38-47, . (19/06172-4, 16/12899-6, 19/24112-9)
ARAUJO, JESSICA NAYARA GOES DE; OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES DE; BORGES, JESSICA BASSANI; DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; MARCAL, ELISANGELA DA SILVA RODRIGUES; FREITAS, RENATA CAROLINE COSTA DE; BASTOS, GISELE MEDEIROS; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; JANNES, CINTHIA ELIM; et al. In silico analysis of upstream variants in Brazilian patients with Familial hypercholesterolemia. Gene, v. 849, p. 7-pg., . (16/12899-6)
NASCIMENTO, LARISSA VILELA; NETO, FRANCISCO LOTUFO; RIBEIRO MOREIRA, DALMO ANTONIO; CERUTTI, VIRGINIA BRAGA; THUROW, HELENA STRELOW; BASTOS, GISELE MEDEIROS; FERREIRA, ERIC BATISTA; CRESPO HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ; HIRATA, MARIO HIROYUKI. Influence of antidepressant drugs on DNA methylation of ion channels genes in blood cells of psychiatric patients. Epigenomics, v. 14, n. 14, p. 14-pg., . (16/12899-6)
LOS, BRUNA; BORGES, JESSICA B.; OLIVEIRA, VICTOR F.; FREITAS, RENATA C. C.; DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; BORTOLIN, RAUL H.; GONCALVES, RODRIGO M.; FALUDI, ANDRE A.; RODRIGUES, ALICE C.; BASTOS, GISELE M.; et al. Functional analysis of PCSK9 3 ' UTR variants and mRNA-miRNA interactions in patients with familial hypercholesterolemia. Epigenomics, v. 13, n. 10, p. 13-pg., . (16/12899-6)

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