Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira

• Processo: 16/12899-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de março de 2018 - 31 de agosto de 2024
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Mario Hiroyuki Hirata
• Beneficiário: Mario Hiroyuki Hirata
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais:( Atuais ): Dorotéia Rossi Silva Souza
• Pesquisadores principais:( Anteriores ): Patricia Moriel
• Pesquisadores associados: Alexandre da Costa Pereira ; Amanda Guerra de Moraes Rego Souza ; André Arpad Faludi ; André Ducati Luchessi ; Andrei Carvalho Sposito ; Augusto Ducati Luchessi ; Emilio Hideyuki Moriguchi ; Marcelo Chiara Bertolami ; Renata Gorjao ; Rosario Dominguez Crespo Hirata ; Tania Cristina Pithon Curi ; Vivian Nogueira Silbiger
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/10964-9 - Marcadores epigenéticos correlacionados a obesidade em pacientes com Hipercolesterolemia Familial: padronização de lncRNA MALAT1 e H19 em plasma, BP.IC; 23/11851-3 - Otimização da extração de RNA total e amplificação para a análise de miRNA em pacientes com Hipercolesterolemia Familiar, BP.IC; 23/04426-4 - Avaliação da eficácia e toxicidade de compostos identificados por virtual screening como potenciais inibidores de PCSK9, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 23/03528-8 - Padronização de extração de RNA total e amplificação para a análise de expressão de RNA longos não codificadores (lncRNA), BP.IC; 23/02730-8 - Análise de bioinformática para a caracterização genômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira, BP.PD; 22/04697-5 - Padronização de extração de RNA total e amplificação para a análise de expressão de RNA longos não codificadores (lncRNA), BP.IC; 22/01054-6 - Análise de variantes em sítios de splicing em pacientes com Hipercolesterolemia Familial, BP.IC; 21/11205-9 - Desenvolvimento de novos fármacos baseados na estrutura de proteínas essenciais para síntese e metabolismo do colesterol, integrando estudos genéticos e modelagem molecular de pacientes dislipidêmicos, BP.PD; 21/11655-4 - Influência das variantes de APOB na ligação e captação pelos receptores celulares de HepG2, BP.IC; 19/17340-5 - Produção da proteína SLPI humana em Chlamydomonas reinhardtii e sua aplicação em cardiologia, BP.PD; 21/02585-2 - Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial, BP.DD; 20/13339-0 - Elaboração de bibliotecas para o sequenciamento de alto rendimento e análises primárias de dados, BP.TT; 20/06490-3 - Busca por novos inibidores da PCSK9 empregando técnicas de planejamento de fármacos baseado na estrutura do alvo, BP.IC; 19/16967-4 - Padronização das condições de amplificação e sequenciamento para a análise de metilação dos genes LDLr, PCSK9 e LDLRAP1, BP.IC; 18/11917-6 - Desenvolvimento de um "pipeline" específico de bioinformática, BP.PD; 18/21686-1 - Padronização da extração de miRNA circulantes do plasma de pacientes com Hipercolesterolemia Familial, BP.IC; 18/11966-7 - Elaboração de bibliotecas para o sequenciamento de alto rendimento e análises primárias dos dados, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Epigenômica Análise funcional Biologia molecular Farmacologia Genômica Hipercolesterolemia Análise de sequência de DNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Análise Funcional | Epigenômica | Farmacogenômica | Hipercolesterolemia familial | Ultrassequenciamento | Biologia Molecular

Resumo

A hipercolesterolemia familial (HF) é uma doença autossômica dominante com bases genéticas ainda não totalmente esclarecidas. O presente estudo propõe a análise genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de HF monogênica e poligênica. Serão recrutados pacientes com HF diagnosticada fenotipicamente, em seis centros de pesquisa de diferentes regiões do Brasil. Os métodos utilizados incluem: (i) ultrassequenciamento dos principais genes relacionados à HF e outras dislipidemias primárias utilizando o equipamento MiSeq (Illumina); (ii) análise funcional de novas variantes nos genes LDLR, APOB e PCSK9 por citometria de fluxo, com estudo de interação com receptores de LDL em linfócitos primários e com estudo de mutagênese dirigida utilizando CRISPR/Cas9 em células HepG2 e HUVEC; (iii) perfil de expressão diferencial de miRNAs circulantes em amostras de plasma por PCR array; (iv) perfil de metilação dos genes LDLR, APOB e PCSK9 em leucócitos por pirossequenciamento; (v) análise farmacogenômica incluindo genes envolvidos no metabolismo e na resposta a hipolipemiantes. As análises de bioinformática serão realizadas utilizando-se os programas MiSeq Reporter e CLC Genomic Workbench. Este estudo é pioneiro no país e a sua realização na população brasileira, altamente miscigenada, é inovadora e desafiadora. Os resultados deste estudo visam contribuir para o conhecimento das bases moleculares da HF, fornecer elementos para direcionamento no diagnóstico genético e na terapia personalizada de pacientes afetados, e possibilitar a criação de um banco nacional de dados genômicos que auxilie na orientação da conduta diagnóstica molecular para pacientes com fenótipo HF e seus familiares. Contribuirá para a formação de recursos humanos, consolidação da pesquisa e integração das instituições envolvidas. (AU)

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; COSTA DE FREITAS, RENATA CAROLINE; RODRIGUES MARCAL, ELISANGELA DA SILVA; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; BORGES, JESSICA BASSANI; BASTOS, GISELE MEDEIROS; LOS, BRUNA; MORI, AUGUSTO AKIRA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; et al. Late response to rosuvastatin and statin-related myalgia due to SLCO1B1, SLCO1B3, ABCB11, and CYP3A5 variants in a patient with Familial Hypercholesterolemia: a case report. ANNALS OF TRANSLATIONAL MEDICINE, v. 9, n. 1, JAN 2021. (16/25637-0, 16/12899-6)

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LOS, BRUNA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BORGES, JESSICA BASSANI; KRONENBERGER, THALES; OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES DE; DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; GONCALVES, RODRIGO MARQUES; FALUDI, ANDRE ARPAD; MORI, AUGUSTO AKIRA; et al. Effects of PCSK9 missense variants on molecular conformation and biological activity in transfected HEK293FT cells. Gene, v. 851, p. 14-pg., 2023-01-30. (16/12899-6)

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BORGES, JESSICA BASSANI; OLIVEIRA, VICTOR FERNANDES; DAGLI-HERNANDEZ, CAROLINA; FERREIRA, GLAUCIO MONTEIRO; BARBOSA, THAIS KRISTINI ALMENDROS AFONSO; MARCAL, ELISANGELA DA SILVA RODRIGUES; LOS, BRUNA; MALAQUIAS, VANESSA BARBOSA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; FREITAS, RENATA CAROLINE COSTA; et al. Identification of pathogenic variants in the Brazilian cohort with Familial hypercholesterolemia using exon-targeted gene sequencing. Gene, v. 875, p. 10-pg., 2023-05-26. (16/12899-6)

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