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Papel de ROS produzido por NOX na ativação da via de SHH durante o desenvolvimento do cerebelo

Resumo

Nosso grupo descreveu o camundongo mutante Nox3eqlb cuja principal característica fenotípica é a falta de coordenação motora causada por excesso de produção de espécies reativas de oxigênio (ROS, reactive oxygen species). Por sequenciamento de nova geração identificamos a mutação pontual no gene da NADPH oxidase 3 (NOX3), que ocasiona aumento da proliferação de precursores de células granulares e arborização anormal dos dendritos das células de Purkinje. Sendo as células granulares o tipo neuronal majoritário e as células de Purkinje a única via eferente do cerebelo, defeitos na geração, proliferação e/ou maturação dessas células ocasionam defeitos na coordenação motora, ou ataxia, como observamos para Nox3eqlb. O desenvolvimento do cerebelo inicia-se durante a fase embrionária e é finalizado no período pós-natal com a proliferação dos precursores de células granulares induzida pelo fator morfogênico sonic hedgehog (SHH), que é produzido e secretado pelas células de Purkinje. A superexpressão de genes da via de sinalização de SHH, principalmente os fatores de transcrição da família GLI, está relacionada à formação de meduloblastomas, tumor cerebelar cuja origem celular ainda não está totalmente esclarecida. Nossos estudos com Nox3eqlb revelam que a mutação na NOX3 que descrevemos causa aumento na produção de ROS pelos precursores de células granulares. Nós descrevemos que a via de SHH está estimulada no cerebelo de Nox3eqlb, pois encontramos aumento da expressão de dos fatores de transcrição GLI1, GLI2 e GLI3, além de ciclina D1 e AKT1, todos alvos diretos da sinalização por SHH. Neste projeto buscamos avaliar se ROS produzido em excesso afeta a produção de SHH, bem como de outras proteínas importantes no controle da proliferação celular e maturação dos neurônios cerebelares. Adicionalmente, buscaremos microRNAs (miRNAs) importantes para o controle da proliferação e maturação neuronal, e que estejam com expressão alterada no camundongo mutante. Esperamos, com esse projeto, identificar a relação entre ROS produzido por NOX (ROS-NOX) no controle da proliferação de precursores de células granulares por SHH, com implicações para o entendimento do desenvolvimento normal e patológico do cerebelo, no surgimento das ataxias cerebelares e tumores. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CHIARANTIN, GABRIELLY M. D.; DELGADO-GARCIA, LINA M.; ZAMPRONI, LAURA N.; LIMA, MARCELO A.; NADER, HELENA B.; TERSARIOL, IVARNE L. S.; PORCIONATTO, MARIMELIA. Neuroprotective effect of heparin Trisulfated disaccharide on ischemic stroke. GLYCOCONJUGATE JOURNAL, v. 38, n. 1 JAN 2021. Citações Web of Science: 0.
MAZZONETTO, P. C.; ARIZA, C. B.; OCANHA, S. G.; DE SOUZ, T. A.; KO, G. M.; MENCK, C. F. M.; MASSIRONI, S. M. G.; PORCIONATTO, M. A. Mutation in NADPH oxidase 3 (NOX3) impairs SHH signaling and increases cerebellar neural stem/progenitor cell proliferation. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1865, n. 6, p. 1502-1515, JUN 1 2019. Citações Web of Science: 0.

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