Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum: avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas

• Processo: 17/22452-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de abril de 2018 - 31 de março de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Pesquisador responsável: Alejandro Miguel Katzin
• Beneficiário: Alejandro Miguel Katzin
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alicia Susana Couto ; Emilia Akemi Shiraishi Kimura ; Fernando Gonçalves de Almeida ; Guillermo Labadie ; Leonardo José de Moura Carvalho ; María Belén Cassera ; Massuo Jorge Kato ; Mauro Ferreira de Azevedo
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/09516-6 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum. Avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas., BP.TT; 21/01877-0 - Estudo da inibição da biossíntese de ubiquinona em Leishmania (L.) amazonensis como estratégia na descoberta de novos alvos terapêuticos, BP.PD; 20/12563-3 - Avaliação das características bioquímicas de P. falciparum resistente a atovaquona, BP.IC; + mais bolsas vinculadas 20/11381-9 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum. Avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas anti-maláricas, BP.TT; 19/13832-0 - Biossíntese de isoprenóides em Plasmodium falciparum. Avaliação de possíveis alvos para a obtenção de novas drogas antimaláricas., BP.TT; 19/08634-5 - Investigação da origem da porção aromática das prenilquinonas em Plasmodium falciparum, BP.DD; 18/02924-9 - Transporte de precursores isoprênicos como fator de reversão do efeito da fosmidomicina em Plasmodium falciparum, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Malária Plasmodium falciparum Biossíntese Terpenos Antimaláricos Desenvolvimento de fármacos Alvo terapêutico
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alvos antimaláricos | Biossintese | isoprenoides | malária | Plasmodium falciparum | malária

Resumo

Um fato que favorece o aumento da morbidade e mortalidade da Malária no mundo é a resistência aos quimioterápicos que o parasita apresenta. Portanto, faz-se necessária a identificação de novos alvos potenciais específicos no parasita, a fim de podermos executar um planejamento racional. O presente projeto se destina a complementar os estudos que já estão sendo desenvolvidos em nosso laboratório há mais de 20 anos sobre a biossíntese de isoprenóides nas formas intraeritrocíticas de Plasmodium falciparum. Todos os isoprenóides derivam de um precursor comum, o pirofosfato de isopentenila e seu isômero pirofosfato de dimetilalila sendo as enzimas preniltransferases as responsáveis por catalisar a condensação sequencial das unidades isoprênicas. Vários intermediários e produtos finais desta via foram identificados no parasita e nos levam a concluir que a mesma é diferente do hospedeiro vertebrado. Portanto, podemos identificar potenciais alvos para avaliar drogas antimaláricas. Propomo-nos estudar a função de uma enzima bifuncional que é chave na biossíntese de isoprenoides a farnesil-PP/geranilgeranil-PP sintase, além de investigar se existe a via da futalosina, descrita só em bactérias, como intermediário da biossíntese de menaquinona. Dentro da pesquisa de vias diferentes presentes no parasita pretendemos estudar se o mesmo biossintetiza plastoquinona e filoquinona (descritas em plantas), uma vez que já descrevemos vias ativas para a biossíntese de carotenos, menaquinona e tocoferol assim como, caracterizar a presença de fitol livre proveniente da degradação de toforerol e filoquinona e, verificar se estas vitaminas podem ser biossintetizadas a partir do fitol. Identificados todos estes isoprenoides, serão avaliados possíveis inibidores da biossíntese de prenilquinonas nos estágios intraeritrocíticos de P. falciparum. Com os resultados obtidos in vitro em projetos anteriores pretendemos neste projeto estudar os mecanismos envolvidos na proteção conferida pelo álcool perílico no desenvolvimento da Malária Cerebral Experimental. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

VERDAGUER, IGNASI B.; ZAFRA, CAMILA A.; CRISPIM, MARCELL; SUSSMANN, RODRIGO A. C.; KIMURA, EMILIA A.; KATZIN, ALEJANDRO M.. Prenylquinones in Human Parasitic Protozoa: Biosynthesis, Physiological Functions, and Potential as Chemotherapeutic Targets. Molecules, v. 24, n. 20, OCT 2019. (17/22452-1)

GABRIEL, HELOISA B.; AZEVEDO, MAURO F.; KIMURA, EMILIA A.; KATZIN, ALEJANDRO M.. Plasmodium falciparum parasites overexpressing farnesyl diphosphate synthase/geranylgeranyl diphosphate synthase are more resistant to risedronate. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 113, n. 10, 2018. (17/22452-1, 14/23417-7, 15/12054-3, 15/19316-3, 16/15298-3)

PORTA, EXEQUIEL O. J.; VERDAGUER, IGNASI BOFILL; PEREZ, CONSUELO; BANCHIO, CLAUDIA; FERREIRA DE AZEVEDO, MAURO; KATZIN, ALEJANDRO M.; LABADIE, GUILLERMO R.. Repositioning Salirasib as a new antimalarial agent. MedChemComm, v. 10, n. 9, p. 1599-1605, SEP 1 2019. (17/22452-1, 15/19316-3)

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VERDAGUER, I. B.; CRISPIM, M.; ZAFRA, C. A.; SUSSMANN, R. A. C.; BURITICA, N. L.; MELO, H. R.; AZEVEDO, M. F.; ALMEIDA, F. G.; KIMURA, E. A.; KATZIN, A. M.. Exploring Ubiquinone Biosynthesis Inhibition as a Strategy for Improving Atovaquone Efficacy in Malaria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 65, n. 4, APR 2021. (18/12589-2, 17/22452-1, 15/19316-3)

MARIN, ADRIANA A.; MURILLO, OSCAR; SUSSMANN, RODRIGO A.; ORTOLAN, LUANA S.; BATTAGELLO, DANIELLA S.; QUIRINO, THATYANE DE CASTRO; BITTENCOURT, JACKSON C.; EPIPHANIO, SABRINA; KATZIN, ALEJANDRO M.; CARVALHO, LEONARDO J. M.. Perillyl Alcohol Reduces Parasite Sequestration and Cerebrovascular Dysfunction during Experimental Cerebral Malaria. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, v. 65, n. 5, MAY 2021. (17/22452-1)

BALANCO, JOSE MARIO F.; SUSSMANN, RODRIGO A. C.; VERDAGUER, IGNASI B.; GABRIEL, HELOISA B.; KIMURA, EMILIA A.; KATZIN, ALEJANDRO M.. Tocopherol biosynthesis in Leishmania (L.) amazonensis promastigotes. FEBS OPEN BIO, v. 9, n. 4, p. 743-754, APR 2019. (17/22452-1)