Efeito do uso prolongado de pentoxifilina sobre as alterações perfusionais miocárdicas, eventos arrítmicos e a evolução da disfunção sistólica ventricular esquerda na cardiomiopatia chagásica crônica

• Processo: 17/16450-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Marcus Vinicius Simões
• Beneficiário: Marcus Vinicius Simões
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Edecio Cunha Neto ; Helio Cesar Salgado ; Paulo Louzada Junior
• Assunto(s): Cardiologia Doença de Chagas Insuficiência cardíaca
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cardiomyopathy | Chagas Disease | Heart Failure | Myocardial perfusion | Scintigraphy | Cardiologia

Resumo

Embasamento racional: Vários aspectos da fisiopatogênese da Cardiomiopatia Chagásica Crônica (CCC) carecem de elucidação, particularmente, os mecanismos que levam ao aparecimento do dano cardíaco crônico muito tardiamente, 2 a 3 décadas, após a fase aguda. Além dos 2 mecanismos fisiopatogênicos centrais (agressão miocárdica dependente do parasitismo persistente e resposta inflamatória exacerbada), a isquemia miocárdica por disfunção microvascular pode estar envolvida nos processos fisiopatogênicos que levam à lesão miocárdica. A próxima peça de evidência a ser produzida para progredirmos na compreensão do papel da isquemia microvascular na CCC, e testarmos a hipótese de que ela ocorra secundariamente à inflamação na cardiopatia chagásica, seria a demonstração de que intervenções farmacológicas para reduzir o grau de inflamação miocárdica possam reduzir os defeitos de perfusão e atenuar a evolução da disfunção miocárdica. Neste cenário, o emprego de imagens in vivo de alta-resolução em modelo experimental de CCC no hamster pode fornecer observações valiosas sobre esses mecanismos fisiopatogênicos. Objetivos gerais: O objetivo geral do estudo é testar, nos cenários experimental e clínico, o efeito do uso prolongado da pentoxifilina sobre a inflamação, e consequentemente sobre os distúrbios perfusionais miocárdicos, e as repercussões sobre a evolução da disfunção miocárdica regional e global na CCC. MATERIAL E MÉTODOS: Estudo experimental: Hamsters fêmeas (Mesocricetus auratus) controles (não infectados) e infectados (após 6 meses de infecção com T cruzi - cepa Y, 3,5 x 105 formas tripomastigotas), serão divididos nos grupos experimentais: 1. infectados (n=15) que receberão tratamento com pentoxifilina (20 mg/Kg/dia, via intraperitoneal por 60 dias); 2. infectados (n=15) tratados com placebo na mesma janela temporal dos animais tratados com pentoxifilina; 3. controles não infectados tratados com pentoxifilina; 3. controles tratados com placebo. Na condição basal e após o período de administração de pentoxifilina/placebo, os animais de cada um dos grupos serão submetidos a: Doppler-ecocardiograma, cintilografia de perfusão miocárdica de alta-resolução com Sestamibi-Tc-99m (equipamento = mini-SPECT) e tomografia por emissão de pósitrons cardíaca com F18-FDG para avaliação da viabilidade e inflamação miocárdica (MicroPET), ecocardiograma 2D de alta-resolução. Após o período de tratamento, penfoxifilina/placebo, os mesmos métodos de imagem serão repetidos com coleta de plasma para medida de citocinas e de órgãos e tecidos para estudo histopatológico, expressão de RNA de citocinas inflamatórias, e pesquisa de anticorpos anti-T cruzi circulantes. Estudo clínico: Trata-se de estudo clínico prospectivo, longitudinal, de intervenção terapêutica, duplo cego, randomizado e controlado com placebo. Serão incluídos portadores de CCC, com achados compatíveis ao ecocardiograma e 2 sorologias positivas, exibindo FEVE acima de 35%. Os pacientes serão aleatoriamente designados para 2 grupos investigacionais: 1. Grupo Pentoxifilina (G-PTX) (n=23) que receberá pentoxifilina na dose de 400 mg de 8 em 8 horas, por 6 meses; e 2. Grupo Controle (G-CTRL) (n=23) que receberá 1 comprimido de placebo de igual aspecto de 8 em 8 horas, por 6 meses. Os pacientes e investigadores diretamente ligados aos cuidados e avaliações dos pacientes serão velados quanto ao grupo de tratamento ao qual o paciente foi alocado. Os pacientes serão submetidos na avaliação basal pré-tratamento e após 6 meses de pentoxilina/placebo à avaliação que incluirá: exame clínico, ECG-12 derivações, Ecocardiograma 2D-Doppler transtorácico em repouso, Holter de 24 horas, Cintilografia de Perfusão Miocárdica repouso-estresse com Sestamibi-Tc99m, medidas séricas de TNF-alfa, IL-6, INF-gama e IL-1 . (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TANAKA, DENISE MAYUMI; FABRICIO, CAMILA GODOY; MARIN-NETO, JOSE A.; DE BARROS FILHO, ANTONIO CARLOS LEITE; DE OLIVEIRA, LUCIANO FONSECA LEMOS; MEJIA, JORGE; ALMEIDA, RAFAEL RIBEIRO; VIEIRA, RAQUEL DE SOUZA; LOPES, CARLA DUQUE; BATAH, SABRINA SETEMBRE; et al. Pentoxifylline reduces inflammation and prevents myocardial perfusion derangements in experimental chronic Chagas' cardiomyopathy. JOURNAL OF NUCLEAR CARDIOLOGY, v. N/A, p. 11-pg., 2023-05-10. (17/16450-6, 16/25403-9, 19/21250-1)

TANAKA, D. M.; FABRICIO, C. G.; MARIN-NETO, J. A.; BARROS-FILHO, A. C. L.; DELARISSE, M. L.; LOPES, C. D.; OLIVEIRA, L. F. L.; RESENDE, A. R.; MOREIRA, H. T.; MEJIA, J.; et al. Prolonged use of pentoxifylline prevents progression of myocardial perfusion disturbance and reduces inflammation in the hamster experimental model of chronic Chagas cardiomyopathy. EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE, v. 22, p. 1-pg., 2020-09-01. (17/16450-6, 16/25403-9)

MARCUS VINICIUS SIMÕES; DENISE MAYUMI TANAKA; JOSÉ ANTONIO MARIN-NETO. Nuclear Medicine Methods for Assessment of Chronic Chagas Heart Disease. International Journal of Cardiovascular Sciences, v. 33, n. 6, p. 686-696, 2020-11-25. (17/16450-6, 16/25403-9)

TANAKA, DENISE MAYUMI; SIMOES, MARCUS VINICIUS; MARIN-NETO, JOSE ANTONIO. Coronary microvascular dysfunction due to Chagas disease: where are we now ?. EXPERT REVIEW OF CARDIOVASCULAR THERAPY, v. 21, n. 6, p. 9-pg., 2023-05-25. (17/16450-6, 16/25403-9, 19/21250-1)