Priapismo e disfunção miccional na Anemia Falciforme: fisiopatologia e novos candidatos a fármacos

• Processo: 17/08122-9
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de abril de 2018 - 31 de março de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
• Pesquisador responsável: Fábio Henrique da Silva
• Beneficiário: Fábio Henrique da Silva
• Instituição-sede: Universidade São Francisco (USF). Campus Bragança Paulista. Bragança Paulista , SP, Brasil
• Pesq. associados: Arthur Louis Burnett ; Fernando Ferreira Costa ; Leonardo Oliveira Reis
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/10548-2 - Investigar a contribuição da hemólise intravascular para as alterações funcionais e moleculares na bexiga em modelo de hemólise intravascular induzido pela fenilidrazina (PHZ), BP.MS; 19/17030-6 - Papel da hemólise intravascular no priapismol em camundongos transgênicos para anemia falciforme: potencial terapêutico da haptoglobina, BP.MS; 18/12296-5 - Priapismo e disfunção miccional na anemia falciforme: fisiopatologia e novos candidatos a fármacos, BP.IC; 18/06243-6 - Priapismo e disfunção miccional na anemia falciforme: fisiopatologia e novos candidatos a fármacos, BP.JP
• Assunto(s): Priapismo Anemia falciforme Micção Hemólise Óxido nítrico Modelos animais

Resumo

O Priapismo constitui importante problema clínico para os pacientes homens com Anemia Falciforme. Apesar dos avanços na compreensão da fisiopatologia desta condição, ainda são poucos os estudos destinados ao entendimento dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos. Até o momento, não existe nenhuma terapia farmacológica adequada para prevenir o Priapismo. O ideal é que as novas estratégias de prevenção atuem na base fisiopatológica da doença. Na Anemia Falciforme, evidências experimentais mostram que a redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) no pênis é uma das principais causas para desencadear o Priapismo. Recentemente, mostramos que um novo composto doador de NO, híbrido derivado da talidomida e hidroxiureia, previne o Priapismo em camundongos transgênicos para Anemia Falciforme. Em um esforço continuo em identificar novos candidatos a fármacos para o tratamento do Priapismo, o presente projeto propõe avaliar o efeito farmacológico de novos e promissores compostos doadores de NO em camundongos transgênicos para a Anemia Falciforme. Estes compostos são híbridos derivados da talidomida, resveratrol e núcleo furoxânico. Conforme a ciência avança sobre o conhecimento da Anemia Falciforme, pesquisas clínicas recentes mostraram que pacientes com Anemia Falciforme apresentam sintomas do trato urinário inferior. Aproximadamente 38% dos pacientes apresentam bexiga hiperativa. Entretanto, os mecanismos fisiopatológicos envolvidos na disfunção miccional na Anemia Falciforme são escassos. Uma notável alteração que ocorre na Anemia Falciforme de um modo geral é o aumento do estresse oxidativo e a redução da biodisponibilidade de NO. Neste contexto, o presente projeto também propõe estudar as alterações da via de sinalização NO-GMPc e o papel do estresse oxidativo na disfunção miccional em camundongos transgênicos para Anemia Falciforme. Na Anemia Falciforme, a redução da biodisponilidade de NO pela hemoglobina é uma grave consequência da hemólise intravascular. Estudos clínicos apontam uma forte correlação positiva entre o Priapismo e níveis aumentados de hemólise intravascular em homens com Anemia Falciforme. Entretanto, até o momento, não há estudos experimentais que corroboram as evidências clínicas. No presente projeto, levantamos a hipótese que a redução da biodisponibilidade de NO pela hemoglobina livre contribui para o Priapismo e também para a disfunção miccional na Anemia Falciforme. Portanto, o presente projeto também propõe estudar o papel da hemólise intravascular na função do trato geniturinário inferior (pênis, bexiga e uretra) em camundongos transgênicos para Anemia Falciforme e em modelo de hemólise intravascular induzido pela fenilidrazina em camundongos. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SILVA, FABIO HENRIQUE; FERTRIN, KLEBER YOTSUMOTO; ALEXANDRE, EDUARDO COSTA; CALMASINI, FABIANO BERALDI; FRANCO-PENTEADO, CARLA FERNANDA; COSTA, FERNANDO FERREIRA. Impairment of Nitric Oxide Pathway by Intravascular Hemolysis Plays a Major Role in Mice Esophageal Hypercontractility: Reversion by Soluble Guanylyl Cyclase Stimulator. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, v. 367, n. 2, p. 194-202, NOV 1 2018. (14/00984-3, 18/06243-6, 17/08122-9)

MUSICKI, BILJANA; ANELE, UZOMA A.; CAMPBELL, JEFFREY D.; KARAKUS, SERKAN; SHIVA, SRUTI; SILVA, FABIO H.; BURNETT, ARTHUR L.. Dysregulated NO/PDE5 signaling in the sickle cell mouse lower urinary tract: Reversal by oral nitrate therapy. Life Sciences, v. 238, DEC 1 2019. (17/08122-9, 18/06243-6)

KARAKUS, SERKAN; ANELE, UZOMA A.; SILVA, FABIO H.; MUSICKI, BILJANA; BURNETT, ARTHUR L.. Urinary dysfunction in transgenic sickle cell mice: model of idiopathic overactive bladder syndrome. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-RENAL PHYSIOLOGY, v. 317, n. 3, p. E540-E546, SEP 2019. (18/06243-6, 17/08122-9)