Estudo dos efeitos da proteína Nef do HIV-1 no sistema de endomembranas da célula hospedeira e suas implicações na patogênese viral

• Processo: 18/00297-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de maio de 2018 - 30 de junho de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Beneficiário: Luis Lamberti Pinto da Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Membrana plasmática Endocitose HIV
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Endocitose | Hiv | Interação vírus-célula | Membrana plasmática | nef | Sistema de endomembranas | Tráfego intracelular de proteínas

Resumo

Nef é um importante fator de virulência do HIV-1 que atua na manutenção de alta carga viral e progressão à AIDS. Nef é umas das proteínas virais mais abundantemente expressas no início da infecção (primeiras 8-12h) e age otimizando o ambiente celular para maximizar a replicação e infecciosidade da progênie viral. Nef subverte a maquinaria celular que controla o tráfego intracelular de proteínas por meio de interações físicas com essas moléculas e modula a expressão de importantes proteínas na superfície celular. Um conhecido alvo de Nef é CD4, o principal receptor do HIV. Nef reduz a expressão de CD4 na superfície de células infectadas para evitar superinfecção (e morte celular) e facilitar a externalização de partículas virais recém-sintetizadas. Nef também reduz a expressão de moléculas do MHC-I e do recém descoberto fator celular antiviral SERINC5. Dessa forma, Nef impede a apresentação de antígenos virais e a incorporação de SERINC5 nas partículas nascentes, o que comprometeria a capacidade dos novos vírus de fundirem-se com as células alvo. Nosso grupo de pesquisa descreveu o mecanismo pelo qual Nef direciona CD4 internalizado aos lisossomos retirando essas moléculas do sistema de endomembranas celular. Nesse projeto propomos usar esse "know-how" para estudar os mecanismos envolvidos na regulação negativa de MHC-I e SERINC5. Nef é também abundantemente encontrada no soro de pacientes HIV+. Embora não utilize a via secretória clássica, Nef é capaz de induzir a liberação de vesículas extracelulares (EVs) e de ser incorporado nessas vesículas mantendo sua atividade quando as EVs são internalizadas por células receptoras. Além disso, Nef modifica a constituição proteína dessas EVs, mas as implicações dessas alterações na patogênese viral apenas começaram a ser estudadas. Assim, são também objetivos deste projeto: estudar o mecanismo envolvido na secreção de Nef em EVs e o mapeamento das mudanças globais produzidas por Nef na constituição proteica de EVs, a fim de melhor compreender os mecanismos de virulência desse fator viral. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TAVARES, LUCAS A.; JANUARIO, YUNAN C.; DASILVA, LUIS L. P.. HIV-1 Hijacking of Host ATPases and GTPases That Control Protein Trafficking. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 9, JUL 8 2021. (17/12022-0, 18/00297-7, 16/18207-9)

TAVARES, LUCAS A.; DE CARVALHO, V, JULIANNE; COSTA, CRISTINA S.; SILVEIRA, ROBERTA M.; DE CARVALHO, ANDREIA N.; DONADI, EDUARDO A.; DASILVA, LUIS L. P.. Two Functional Variants of AP-1 Complexes Composed of either gamma 2 or gamma 1 Subunits Are Independently Required for Major Histocompatibility Complex Class I Downregulation by HIV-1 Nef. Journal of Virology, v. 94, n. 7, APR 2020. (16/05945-1, 16/18207-9, 15/26667-7, 14/02438-6, 18/08966-5, 18/00297-7)

DASILVA, LUIS L. P.. The Ambiguous Roles of Extracellular Vesicles in HIV Replication and Pathogenesis. FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, v. 9, OCT 10 2018. (14/02438-6, 18/00297-7)

JANUARIO, YUNAN C.; DASILVA, LUIS L. P.. Hijacking of endocytosis by HIV-1 Nef is becoming crystal clear. NATURE STRUCTURAL & MOLECULAR BIOLOGY, v. 27, n. 9, p. 3-pg., 2020-08-19. (18/00297-7, 17/12022-0, 19/02418-9)

JANUARIO, YUNAN C.; EDEN, JESSICA; DE OLIVEIRA, LUAN S.; DE PACE, RAFFAELLA; TAVARES, LUCAS A.; DA SILVA-JANUARIO, MARA E.; APOLLONI, VINICIUS B.; WILBY, ELISE L.; ALTMEYER, RANDOLF; BURGOS, PATRICIA, V; et al. Clathrin adaptor AP-1-mediated Golgi export of amyloid precursor protein is crucial for the production of neurotoxic amyloid fragments. Journal of Biological Chemistry, v. 298, n. 8, p. 19-pg., 2022-07-31. (19/08461-3, 17/18477-9, 21/01182-1, 17/12022-0, 18/00297-7, 20/08831-2)