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Estudo dos efeitos da proteína Nef do HIV-1 no sistema de endomembranas da célula hospedeira e suas implicações na patogênese viral

Processo: 18/00297-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2018 - 30 de junho de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Luis Lamberti Pinto da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Membrana plasmática  Endocitose  HIV 

Resumo

Nef é um importante fator de virulência do HIV-1 que atua na manutenção de alta carga viral e progressão à AIDS. Nef é umas das proteínas virais mais abundantemente expressas no início da infecção (primeiras 8-12h) e age otimizando o ambiente celular para maximizar a replicação e infecciosidade da progênie viral. Nef subverte a maquinaria celular que controla o tráfego intracelular de proteínas por meio de interações físicas com essas moléculas e modula a expressão de importantes proteínas na superfície celular. Um conhecido alvo de Nef é CD4, o principal receptor do HIV. Nef reduz a expressão de CD4 na superfície de células infectadas para evitar superinfecção (e morte celular) e facilitar a externalização de partículas virais recém-sintetizadas. Nef também reduz a expressão de moléculas do MHC-I e do recém descoberto fator celular antiviral SERINC5. Dessa forma, Nef impede a apresentação de antígenos virais e a incorporação de SERINC5 nas partículas nascentes, o que comprometeria a capacidade dos novos vírus de fundirem-se com as células alvo. Nosso grupo de pesquisa descreveu o mecanismo pelo qual Nef direciona CD4 internalizado aos lisossomos retirando essas moléculas do sistema de endomembranas celular. Nesse projeto propomos usar esse "know-how" para estudar os mecanismos envolvidos na regulação negativa de MHC-I e SERINC5. Nef é também abundantemente encontrada no soro de pacientes HIV+. Embora não utilize a via secretória clássica, Nef é capaz de induzir a liberação de vesículas extracelulares (EVs) e de ser incorporado nessas vesículas mantendo sua atividade quando as EVs são internalizadas por células receptoras. Além disso, Nef modifica a constituição proteína dessas EVs, mas as implicações dessas alterações na patogênese viral apenas começaram a ser estudadas. Assim, são também objetivos deste projeto: estudar o mecanismo envolvido na secreção de Nef em EVs e o mapeamento das mudanças globais produzidas por Nef na constituição proteica de EVs, a fim de melhor compreender os mecanismos de virulência desse fator viral. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio:
Nuevos medicamentos contra el VIH podrían desarrollarse desde un ‘talón de Aquiles’ de una proteína 
Discovery of protein’s ‘Achilles heel’ paves way for novel class of anti-HIV drugs 
Descoberta de ‘calcanhar de aquiles’ de proteína abre caminho para nova classe de medicamentos anti-HIV 
Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias (27 total):
Mais itensMenos itens
Folha de S. Paulo: Descoberta pode gerar novas drogas anti-HIV (19/Set/2020)
Folha.com: Conhecimento sobre estrutura de proteína abre caminho para novas drogas anti-HIV (18/Set/2020)
UOL: Descoberta de proteína abre porta para nova classe de medicamentos anti-HIV (15/Set/2020)
Agência de Notícias da Aids: RETROSPECTIVA 2020: Descoberta de proteína abre porta para nova classe de medicamentos anti-HIV (05/Jan/2021)
Al Día (Cuba): El hallazgo del ‘talón de Aquiles’ de una proteína abre la puerta a nuevos medicamentos anti-VIH (01/Dez/2020)
News Medical (Austrália): Discovery of protein crucial to HIV virulence could lead to new class of drugs (17/Nov/2020)
Medical Xpress (Reino Unido): Discovery of protein's 'Achilles heel' paves way for novel class of anti-HIV drugs (17/Nov/2020)
Health Medicine Network (EUA): Discovery of protein’s ‘Achilles heel’ paves way for novel class of anti-HIV drugs (17/Nov/2020)
Agenparl (Itália): Discovery of protein's 'Achilles heel' paves way for novel class of anti-HIV drugs (17/Nov/2020)
Health News: Discovery of protein’s ‘Achilles heel’ paves way for novel class of anti-HIV drugs (17/Nov/2020)
KingfirthHealthandFitness: Discovery of protein's 'Achilles heel' paves way for novel class of anti-HIV drugs (17/Nov/2020)
AZo Life Sciences: Discovery of 'Achilles heel' in protein crucial to HIV virulence paves way for new drugs (17/Nov/2020)
Polymerelektronik.org: Discovery of protein’s ‘Achilles heel’ paves way for novel class of anti-HIV drugs (17/Nov/2020)
The Uncover Reality (Índia): Discovery of Protein’s ‘Achilles Heel’ Paves Way for Novel Class of Anti-HIV Drugs (Biology) (17/Nov/2020)
Science Codex: Discovery of protein's 'Achilles heel' paves way for novel class of anti-HIV drugs (16/Nov/2020)
Scientific Inquirer (EUA): Discovery holds potential for new class of HIV drugs (16/Nov/2020)
Scienmag Science Magazine (Reino Unido): Discovery Of Protein’s ‘Achilles Heel’ Paves Way For Novel Class Of Anti-HIV Drugs (16/Nov/2020)
Brightsurf: Discovery of protein's 'Achilles heel' paves way for novel class of anti-HIV drugs (16/Nov/2020)
Arabicpost.net: The discovery of the “Achilles heel” protein paves the way for a new class of anti-HIV drugs (16/Nov/2020)
Biblioteca FMUSP: Descoberta de “calcanhar de aquiles” da proteína Nef, crucial na virulência do HIV e em sua capacidade de desencadear a Aids (25/Set/2020)
Revide: USP de Ribeirão Preto faz descoberta importante no combate ao HIV (20/Set/2020)
SP Agora: Descoberta de cientistas brasileiros pode levar a remédios mais eficientes contra HIV (18/Set/2020)
Agência de Notícias da Aids: Descoberta de proteína abre porta para nova classe de medicamentos anti-HIV (17/Set/2020)
LabNetwork: Descoberta de ‘calcanhar de aquiles’ de proteína abre caminho para nova classe de medicamentos anti-HIV (16/Set/2020)
Portal Thathi: Pesquisa da USP de Ribeirão descobre ‘calcanhar de aquiles’ do vírus HIV e abre caminho para novo medicamento (15/Set/2020)
Jornal Integração: Descoberta de proteína abre caminho para nova classe de medicamentos anti-HIV (15/Set/2020)
Coluna Supinando: Descoberta abre caminho para nova classe de medicamentos anti-HIV (15/Set/2020)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TAVARES, LUCAS A.; DE CARVALHO, V, JULIANNE; COSTA, CRISTINA S.; SILVEIRA, ROBERTA M.; DE CARVALHO, ANDREIA N.; DONADI, EDUARDO A.; DASILVA, LUIS L. P. Two Functional Variants of AP-1 Complexes Composed of either gamma 2 or gamma 1 Subunits Are Independently Required for Major Histocompatibility Complex Class I Downregulation by HIV-1 Nef. Journal of Virology, v. 94, n. 7 APR 2020. Citações Web of Science: 0.
DASILVA, LUIS L. P. The Ambiguous Roles of Extracellular Vesicles in HIV Replication and Pathogenesis. FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, v. 9, OCT 10 2018. Citações Web of Science: 5.

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