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Estudo dos efeitos da proteína Nef do HIV-1 no sistema de endomembranas da célula hospedeira e suas implicações na patogênese viral

Processo: 18/00297-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2018 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Luis Lamberti Pinto da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Membrana plasmática  Endocitose  HIV 

Resumo

Nef é um importante fator de virulência do HIV-1 que atua na manutenção de alta carga viral e progressão à AIDS. Nef é umas das proteínas virais mais abundantemente expressas no início da infecção (primeiras 8-12h) e age otimizando o ambiente celular para maximizar a replicação e infecciosidade da progênie viral. Nef subverte a maquinaria celular que controla o tráfego intracelular de proteínas por meio de interações físicas com essas moléculas e modula a expressão de importantes proteínas na superfície celular. Um conhecido alvo de Nef é CD4, o principal receptor do HIV. Nef reduz a expressão de CD4 na superfície de células infectadas para evitar superinfecção (e morte celular) e facilitar a externalização de partículas virais recém-sintetizadas. Nef também reduz a expressão de moléculas do MHC-I e do recém descoberto fator celular antiviral SERINC5. Dessa forma, Nef impede a apresentação de antígenos virais e a incorporação de SERINC5 nas partículas nascentes, o que comprometeria a capacidade dos novos vírus de fundirem-se com as células alvo. Nosso grupo de pesquisa descreveu o mecanismo pelo qual Nef direciona CD4 internalizado aos lisossomos retirando essas moléculas do sistema de endomembranas celular. Nesse projeto propomos usar esse "know-how" para estudar os mecanismos envolvidos na regulação negativa de MHC-I e SERINC5. Nef é também abundantemente encontrada no soro de pacientes HIV+. Embora não utilize a via secretória clássica, Nef é capaz de induzir a liberação de vesículas extracelulares (EVs) e de ser incorporado nessas vesículas mantendo sua atividade quando as EVs são internalizadas por células receptoras. Além disso, Nef modifica a constituição proteína dessas EVs, mas as implicações dessas alterações na patogênese viral apenas começaram a ser estudadas. Assim, são também objetivos deste projeto: estudar o mecanismo envolvido na secreção de Nef em EVs e o mapeamento das mudanças globais produzidas por Nef na constituição proteica de EVs, a fim de melhor compreender os mecanismos de virulência desse fator viral. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DASILVA, LUIS L. P. The Ambiguous Roles of Extracellular Vesicles in HIV Replication and Pathogenesis. FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, v. 9, OCT 10 2018. Citações Web of Science: 5.

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