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Estudo dos efeitos da proteína Nef do HIV-1 no sistema de endomembranas da célula hospedeira e suas implicações na patogênese viral

Processo: 18/00297-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2018 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Luis Lamberti Pinto da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Membrana plasmática  Endocitose  HIV 

Resumo

Nef é um importante fator de virulência do HIV-1 que atua na manutenção de alta carga viral e progressão à AIDS. Nef é umas das proteínas virais mais abundantemente expressas no início da infecção (primeiras 8-12h) e age otimizando o ambiente celular para maximizar a replicação e infecciosidade da progênie viral. Nef subverte a maquinaria celular que controla o tráfego intracelular de proteínas por meio de interações físicas com essas moléculas e modula a expressão de importantes proteínas na superfície celular. Um conhecido alvo de Nef é CD4, o principal receptor do HIV. Nef reduz a expressão de CD4 na superfície de células infectadas para evitar superinfecção (e morte celular) e facilitar a externalização de partículas virais recém-sintetizadas. Nef também reduz a expressão de moléculas do MHC-I e do recém descoberto fator celular antiviral SERINC5. Dessa forma, Nef impede a apresentação de antígenos virais e a incorporação de SERINC5 nas partículas nascentes, o que comprometeria a capacidade dos novos vírus de fundirem-se com as células alvo. Nosso grupo de pesquisa descreveu o mecanismo pelo qual Nef direciona CD4 internalizado aos lisossomos retirando essas moléculas do sistema de endomembranas celular. Nesse projeto propomos usar esse "know-how" para estudar os mecanismos envolvidos na regulação negativa de MHC-I e SERINC5. Nef é também abundantemente encontrada no soro de pacientes HIV+. Embora não utilize a via secretória clássica, Nef é capaz de induzir a liberação de vesículas extracelulares (EVs) e de ser incorporado nessas vesículas mantendo sua atividade quando as EVs são internalizadas por células receptoras. Além disso, Nef modifica a constituição proteína dessas EVs, mas as implicações dessas alterações na patogênese viral apenas começaram a ser estudadas. Assim, são também objetivos deste projeto: estudar o mecanismo envolvido na secreção de Nef em EVs e o mapeamento das mudanças globais produzidas por Nef na constituição proteica de EVs, a fim de melhor compreender os mecanismos de virulência desse fator viral. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DASILVA, LUIS L. P. . FRONTIERS IN MICROBIOLOGY, v. 9, OCT 10 2018. Citações Web of Science: 2.

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