Impacto do consumo crônico de etanol sobre os danos cardíacos e vasculares induzidos pela sepse experimental: avaliação da participação da iNOS

• Processo: 17/24123-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2018
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Carlos Renato Tirapelli
• Instituição Sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alisson Martins de Oliveira
• Assunto(s): Vasoplegia Espécies de oxigênio reativas Etanol Óxido nítrico sintase tipo II
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: espécies reativas de oxigênio | Etanol | iNOS | Sepse subletal | vasoplegia | Farmacologia

Resumo

A sepse é definida como uma disfunção de órgãos, com potencial risco de morte, causada por uma resposta desregulada do hospedeiro a uma infecção. A sepse leva ao comprometimento da função cardiovascular com perda progressiva da resposta a vasoconstritores, queda da pressão arterial, depressão miocárdica e choque circulatório sendo que essas respostas ocorrem por mecanismos associados à indução da expressão da enzima óxido nítrico (NO) sintase induzível (iNOS), com consequente aumento da produção de NO. O modelo experimental de punção e ligadura do ceco (Cecal ligation and puncture - CLP) é considerado o mais semelhante à sepse humana e tem sido amplamente utilizado no estudo dos mecanismos pelos quais a sepse afeta o sistema cardiovascular. Os resultados desses estudos experimentais mostram que a sepse induz dano miocárdico, hipotensão e hiporreatividade vascular a agentes vasoconstritores (vasoplegia). Esses estudos mostram ainda que a indução da iNOS figura como um mecanimso central pelo qual a sepse induz seus efeitos cardíacos e vasculares. Além disso, a sepse induz aumento da geração de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio (ERO) e essas respostas podem levar à lipoperoxidação, nitração proteica e disfunção tecidual. Indivíduos que consomem etanol frequentemente e que desenvolvem sepse apresentam maior tempo de internação e maior taxa de mortalidade. Além disso, o consumo crônico de etanol altera as funções cardíacas e circulatórias figurando como importante fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. No sistema cardiovascular, o consumo crônico de etanol induz a expressão da iNOS, aumenta a geração de ERO e de citocinas pró-inflamatórias e essas ações levam a danos teciduais que resultam em alterações funcionais. Portanto, tanto a sepse como o consumo de etanol tem impacto relevante na estrutura e função cardíaca e vascular e a iNOS destaca-se como elemento importante na mediação dessas respostas. No entanto, não há estudos que avaliem o impacto do consumo de etanol sobre as alterações cardiovasculares induzidas pela sepse ou ainda os mecanismos envolvidos nessa resposta. A hipótese deste estudo é a de que o consumo crônico de etanol irá induzir aumento da expressão da iNOS no coração e vasos, e essa resposta irá causar alterações cardiovasculares importantes que contribuirão para o agravamento da sepse. Além da indução da iNOS, as ERO e citocinas pró-inflamatórias seriam outras vias de sinalização ativadas pelo etanol e que levariam ao dano tecidual por lipoperoxidação e nitração proteica contribuindo assim para o aumento da disfunção cardiovascular e da susceptibilidade à sepse. Apesar de ter sido descrito que o consumo crônico de etanol contribui para o agravamento da sepse, não há estudos descrevendo se as alterações cardiovasculares causadas pelo consumo de etanol são importantes nesse processo. Portanto, o presente projeto foi delineado de forma a investigar o impacto do consumo de etanol sobre os danos cardíacos e vasculares (incluindo a vasoplegia) induzidos pela sepse e a possível participação da iNOS nessas respostas. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DO VALE, GABRIEL T.; SOUSA, ARTHUR H.; GONZAGA, NATALIA A.; DE OLIVEIRA, MARIANA G.; JUSTO, ALBERTO F. O.; ALEXANDRE, EDUARDO C.; TANUS-SANTOS, JOSE E.; ANTUNES, EDSON; TIRAPELLI, CARLOS R.. Chronic ethanol consumption induces micturition dysfunction and alters the oxidative state of the urinary bladder. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, v. 97, n. 12, p. 1103-1114, DEC 2019. (17/24123-5)

SOUSA, ARTHUR H.; DO VALE, GABRIEL T.; DA SILVA, CARLA B. P.; AWATA, WANESSA M. C.; PINHEIRO, LUCAS C.; TIRAPELLI, CARLOS R.. Ethanol and cyclophosphamide induce similar nephrotoxic effects: possible role for Nox4 and superoxide. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, v. 99, n. 7, p. 744-751, JUL 2021. (17/24123-5)

SOUSA, ARTHUR H.; DO VALE, GABRIEL T.; NASCIMENTO, JOSE A.; AWATA, WANESSA M. C.; SILVA, CARLA B. P.; ASSIS, VICTOR O.; ALVES, V, JULIANO; TOSTES, RITA C.; TIRAPELLI, CARLOS R.. Inhibition of inducible nitric oxide synthase protects against the deleterious effects of sub-lethal sepsis and ethanol in the cardiorenal system. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, v. 99, n. 12, p. 1324-1332, DEC 2021. (17/24123-5, 18/06583-1, 18/23985-6)

AWATA, WANESSA M. C.; GONZAGA, NATALIA A.; BORGES, VANESSA F.; SILVA, CARLA B. P.; TANUS-SANTOS, JOSE E.; CUNHA, FERNANDO Q.; TIRAPELLI, CARLOS R.. Perivascular adipose tissue contributes to lethal sepsis-induced vasoplegia in rats. European Journal of Pharmacology, v. 863, NOV 15 2019. (17/24123-5)