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Transferência in vivo do gene da isoforma neuronal de óxido nítrico sintase na amígdala de camundongos nocautes para esta enzima: papel no fenótipo agressivo

Processo: 05/01307-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2005
Vigência (Término): 30 de setembro de 2007
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Psiquiatria
Pesquisador responsável:Silvana Chiavegatto
Beneficiário:Angelo Mendes Lana
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Comportamento agressivo   Lentivirus   Óxido nítrico sintase   Terapia genética

Resumo

Vários estudos têm tentado determinar as causas sociais e biológicas do comportamento agressivo, um comportamento muito conservado entre vertebrados, e que possui importantes funções adaptativas. Várias regiões encefálicas têm sido associadas ao comportamento agressivo, como: córtex frontal, insular, cingular anterior, amígdala, hipotálamo, estriado ventral e suas interconexões. Desde os anos 60, experimentos utilizando técnicas como amigdalotomia, estimulação elétrica e fármacos têm envolvido a amígdala à modulação da agressividade. Nos últimos anos, análises de ressonância magnética e anatômica têm demonstrado que a amígdala possui funções importantes no controle da impulsividade humana. O neurotransmissor óxido nítrico (NO) é uma molécula altamente reativa, sintetizada no cérebro pela enzima óxido nítrico sintase (nNOS). Camundongos machos nocaute para o gene da nNOS apresentam um aumento na agressividade, que parece envolver sistemas serotonérgicos, implicando um papel para o NO na modulação do comportamento agressivo. Atualmente, avanços nas técnicas de manipulação genética têm permitido a introdução de genes em sujeitos que não os possuíam, ou apresentavam uma forma não funcional. Dentre as técnicas utilizadas, destaca-se o uso dos lentivírus, vetores hábeis em introduzir um gene de interesse de forma permanente no genoma, mesmo em células pós-mitóticas neuronais, sem o desencadeamento de processos imunológicos ou tóxicos para as células. O uso destes vetores virais tem sido relatado em modelos animais de Alzheimer e Parkinson. Desta forma, propomos avaliar o impacto da expressão do gene da nNOS na amígdala, na modulação do comportamento agressivo de camundongos nocaute para este gene. Construiremos vetores lentivirais para carrear este gene e introduzi-lo de forma estável no genoma da região da amígdala do camundongo utilizando a estereotaxia. Estes animais com expressão de nNOS restrita terão seus comportamentos agressivos avaliados no modelo residente-intruso. Pretendemos com este trabalho melhorar o entendimento do NO na agressividade, bem como introduzir em nosso laboratório a nova tecnologia de transferência in vivo de um gene no cérebro de camundongos. (AU)