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Estudo da etiologia do hipopituitarismo congênito: análise dos genes GHRH e GLI2

Processo: 07/56490-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2008
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Ivo Jorge Prado Arnhold
Beneficiário:Marcela Moura Franca
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:05/04726-0 - Caracterização molecular das doenças endócrinas congênitas que afetam o crescimento e o desenvolvimento, AP.TEM
Assunto(s):Hipopituitarismo   Genética

Resumo

O hipopituitarismo caracteriza-se pela secreção deficiente de um ou múltiplos hormônios hipofisários. Recentemente, estudos de genes envolvidos na organogênese hipofisária e secreção de GH, como HESX1, LHX3, LHX4, PROP1, PIT1, GH1 e GHRH-R, ajudaram a elucidar a etiologia do hipopituitarismo congênito. No entanto, em apenas poucos casos foram encontradas alterações genéticas que justificassem a deficiência isolada de GH (DIGH) ou a deficiência hipotálamo-hipofisária múltipla (DHHM). A maioria dos pacientes com DHHM apresenta neurohipofise ectópica, transecção/interrupção da haste hipofisária e evidências de deficiência hormonal de origem hipotalâmica, indicando a importância do estudo de genes envolvidos no desenvolvimento do diencéfalo, uma vez que a maioria dos genes citados acima é expressa apenas nas células hipofisárias. O GLI2 é um fator de transcrição na via de sinalização do Sonic Hedgehog (SHH), estando envolvido no desenvolvimento diencefálico. Mutações no gene GLI2 foram encontradas em pacientes com holoprosencefalia, incluindo um amplo espectro fenotípico, mas com um evidente comprometimento da função hipofisária. O GHRH é um hormônio peptídico que se ligando ao GHRH-R estimula a síntese e a secreção de GH. A DIGH já foi relacionada com alterações nos genes GH1 e GHRH-R, porém até o momento não há relato de mutações no GHRH. Estudos em camundongos nocauteados para o gene do GHRH mostraram significativa redução de tamanho e de níveis de GH, semelhante a aqueles com mutação GHRH-R. Este projeto visa estudar os genes candidatos GHRH e GLI2 com o intuito de esclarecer a causa da DIGH ou da DHHM em pacientes sem diagnóstico etiológico esclarecido, assim como correlacionar genótipo e fenótipo das possíveis alterações genéticas encontradas. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ARNHOLD, IVO J. P.; FRANCA, MARCELA M.; CARVALHO, LUCIANI R.; MENDONCA, BERENICE B.; JORGE, ALEXANDER A. L. Role of GLI2 in hypopituitarism phenotype. JOURNAL OF MOLECULAR ENDOCRINOLOGY, v. 54, n. 3, p. R141-R150, JUN 2015. Citações Web of Science: 22.
LIDO, ANDRIA C. V.; FRANCA, MARCELA M.; CORREA, FERNANDA A.; OTTO, ALINE P.; CARVALHO, LUCIANI R.; QUEDAS, ELISANGELA P. S.; NISHI, MIRIAN Y.; MENDONCA, BERENICE B.; ARNHOLD, IVO J. P.; JORGE, ALEXANDER A. L. Autosomal recessive form of isolated growth hormone deficiency is more frequent than the autosomal dominant form in a Brazilian cohort. GROWTH HORMONE & IGF RESEARCH, v. 24, n. 5, p. 180-186, OCT 2014. Citações Web of Science: 1.
FRANCA, MARCELA M.; JORGE, ALEXANDER A. L.; CARVALHO, LUCIANI R. S.; COSTALONGA, EVERLAYNY F.; OTTO, ALINE P.; CORREA, FERNANDA A.; MENDONCA, BERENICE B.; ARNHOLD, IVO J. P. Relatively high frequency of non-synonymous GLI2 variants in patients with congenital hypopituitarism without holoprosencephaly. CLINICAL ENDOCRINOLOGY, v. 78, n. 4, p. 551-557, APR 2013. Citações Web of Science: 20.
FRANCA, MARCELA M.; JORGE, ALEXANDER A. L.; ALATZOGLOU, KYRIAKI S.; CARVALHO, LUCIANI R. S.; MENDONCA, BERENICE B.; AUDI, LAURA; CARRASCOSA, ANTONIO; DATTANI, MEHUL T.; ARNHOLD, IVO J. P. Absence of GH-Releasing Hormone (GHRH) Mutations in Selected Patients with Isolated GH Deficiency. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 96, n. 9, p. E1457-E1460, SEP 2011. Citações Web of Science: 13.
FRANCA, MARCELA M.; JORGE, ALEXANDER A. L.; CARVALHO, LUCIANI R. S.; COSTALONGA, EVERLAYNY F.; VASQUES, GABRIELA A.; LEITE, CLAUDIA C.; MENDONCA, BERENICE B.; ARNHOLD, IVO J. P. Novel Heterozygous Nonsense GLI2 Mutations in Patients with Hypopituitarism and Ectopic Posterior Pituitary Lobe without Holoprosencephaly. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. 95, n. 11, p. E384-E391, NOV 2010. Citações Web of Science: 56.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
FRANCA, Marcela Moura. Análise dos genes GHRH e GL12 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita. 2012. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina São Paulo.

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