Planejamento racional de novos tuberculostáticos com base na estrutura da parede celular do Mycobacterium tuberculosis: aplicação dos formalismos FEFF QSAR-3D e QSAR-4D em uma série de derivados da isoniazida

• Processo: 06/58502-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2006
• Vigência (Término): 31 de março de 2009
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Elizabeth Igne Ferreira
• Beneficiário: Carolina Horta Andrade
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Planejamento de fármacos Antituberculosos Isoniazida Relação quantitativa estrutura-atividade Parede celular Mycobacterium tuberculosis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cadd | Feff 3D Qsar | Isoniazida | Planejamento Racional | Tuberculostaticos | 4D Qsar

Resumo

Nos últimos quinze anos, a tuberculose (TB) ressurgiu tanto em países em desenvolvimento quanto naqueles desenvolvidos. Em 1993, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a TB como emergência global de saúde pública, devido às suas proporções. No Brasil, aproximadamente 111.000 novos casos são registrados anualmente, com incidência de 54,7 casos por 100.000 habitantes. Tendo em vista o e quadro alarmante da TB no mundo e, em especial no Brasil, e considerando-se os índices elevados de resistência do microrganismo aos fármacos convencionalmente utilizados, há necessidade do desenvolvimento de novos e específicos tuberculostáticos. Os ácidos micólicos, principais constituintes da parede celular micobactériana, são ácidos graxos de cadeia longa, considerados alvos específicos para o planejamento racional de novos fármacos anti-TB. Agentes que interferem na biossíntese destes constituintes seriam mais seletivos e menos tóxicos, atuando especificamente na micobactéria. As enoil-acp redutases são enzimas determinantes na etapa de alongamento de ácidos graxos, produtos intermediários na biossíntese de ácidos micólicos e a isoniazida (hidrazida do ácido isonicotínico), fármaco de primeira escolha no tratamento da TB, parece inibir tal etapa Biosintética. Portanto, neste estudo, um conjunto de 27 hidrazidas, selecionadas da literatura e com mecanismo de ação possivelmente comum ao da isoniazida, serão submetidas a ensaios biológicos in vitro, com a finalidade de se obter os respectivos Ki, constantes de inibição da enoil-acp redutase do M. tuberculosis, InhA. A partir dos dados de atividade biológica quantitativos, será possível a validação do estudo teórico do conjunto de hidrazidas, que envolverá a aplicação dos formalismos de QSAR-3D em campo de força de energia livre (FEFF) e de QSAR-4D dependente do receptor (DR). Tais metodologias do Computer-Assisted Drug Design (CADD) permitirão o planejamento racional de novos agentes antimicobacterianos, considerando a interação ligante-enzima InhA e, conseqüentemente, a inibição da biossíntese de ácidos micólicos da parede celular. (AU)