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Planejamento racional de novos tuberculostáticos com base na estrutura da parede celular do Mycobacterium tuberculosis: aplicação dos formalismos FEFF QSAR-3D e QSAR-4D em uma série de derivados da isoniazida

Processo: 06/58502-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de novembro de 2006
Vigência (Término): 31 de março de 2009
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Elizabeth Igne Ferreira
Beneficiário:Carolina Horta Andrade
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Planejamento de fármacos   Antituberculosos   Isoniazida   Relação quantitativa estrutura-atividade   Parede celular   Mycobacterium tuberculosis

Resumo

Nos últimos quinze anos, a tuberculose (TB) ressurgiu tanto em países em desenvolvimento quanto naqueles desenvolvidos. Em 1993, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a TB como emergência global de saúde pública, devido às suas proporções. No Brasil, aproximadamente 111.000 novos casos são registrados anualmente, com incidência de 54,7 casos por 100.000 habitantes. Tendo em vista o e quadro alarmante da TB no mundo e, em especial no Brasil, e considerando-se os índices elevados de resistência do microrganismo aos fármacos convencionalmente utilizados, há necessidade do desenvolvimento de novos e específicos tuberculostáticos. Os ácidos micólicos, principais constituintes da parede celular micobactériana, são ácidos graxos de cadeia longa, considerados alvos específicos para o planejamento racional de novos fármacos anti-TB. Agentes que interferem na biossíntese destes constituintes seriam mais seletivos e menos tóxicos, atuando especificamente na micobactéria. As enoil-acp redutases são enzimas determinantes na etapa de alongamento de ácidos graxos, produtos intermediários na biossíntese de ácidos micólicos e a isoniazida (hidrazida do ácido isonicotínico), fármaco de primeira escolha no tratamento da TB, parece inibir tal etapa Biosintética. Portanto, neste estudo, um conjunto de 27 hidrazidas, selecionadas da literatura e com mecanismo de ação possivelmente comum ao da isoniazida, serão submetidas a ensaios biológicos in vitro, com a finalidade de se obter os respectivos Ki, constantes de inibição da enoil-acp redutase do M. tuberculosis, InhA. A partir dos dados de atividade biológica quantitativos, será possível a validação do estudo teórico do conjunto de hidrazidas, que envolverá a aplicação dos formalismos de QSAR-3D em campo de força de energia livre (FEFF) e de QSAR-4D dependente do receptor (DR). Tais metodologias do Computer-Assisted Drug Design (CADD) permitirão o planejamento racional de novos agentes antimicobacterianos, considerando a interação ligante-enzima InhA e, conseqüentemente, a inibição da biossíntese de ácidos micólicos da parede celular. (AU)

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Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
ANDRADE, Carolina Horta. Planejamento racional de novos tuberculostáticos com base na estrutura das enzimas enoil redutase e timidina monofosfato quinase do Mycobacterium tuberculosis. 2009. 245 f. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas São Paulo.

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