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Efeito de hipolipemiantes sobre a expressão de genes envolvidos no transporte reverso do colesterol

Processo: 07/00398-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2007
Vigência (Término): 30 de junho de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Rosario Dominguez Crespo Hirata
Beneficiário:Fabiana Dalla Vecchia Genvigir
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Farmacogenética   Hipercolesterolemia   Expressão gênica

Resumo

A ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) é uma proteína transmembrana responsável pelo efluxo celular de colesterol e fosfolipídeos que é um passo essencial para o transporte reverso do colesterol. Polimorfismos do gene ABCA1 foram associados com risco de doença arterial coronariana, variações no perfil lipídico e diferenças na resposta a fármacos hipocolesterolemiantes. Recentemente, nós mostramos que a atorvastatina, um potente inibidor da HMGCoA redutase, tem um efeito significante na expressão de RNAm do ABCA1 em células mononucleares do sangue periférico de pacientes hipercolesterolêmicos e este efeito foi associado com o polimorfismo R219K. Neste estudo, serão avaliados os efeitos da atorvastatina sobre a expressão da ABCA1, em células das linhagens HepG2 e Caco-2 e em linfócitos humanos de pacientes hipercolesterolêmicos tratados com atorvastatina (n=30). RNA total e proteínas serão extraídos de células em cultura após incubação com atorvastatina (0 a 20 µM por 24hs). A porcentagem de células viáveis tratadas com atorvastatina será determinada por citometria de fluxo, utilizando uma solução de iodeto de propídio (50 mg/mL em tampão salina fosfato). A expressão de RNAm e de proteína será avaliada por RT-PCR em tempo real e Western blot e citometria de fluxo, respectivamente. A análise de efluxo de colesterol e fosfolipídeos será quantificada através da contagem de cintilações beta. A estabilidade do RNAm do gene ABCA1 será analisada por Northern Blotting. O efeito da atorvastatina na ativação de fatores de transcrição (AP-1, SP-1, HNF3beta; e LXRalfa/beta;) do gene ABCA1 será avaliada por EMSA. As possíveis relações do polimorfismo -105C>T do gene ABCA1 com a expressão gênica, com a estabilidade de RNAm do ABCA1 e com a atividade dos fatores de transcrição e do polimorfismo R219K do ABCA1 com o efluxo de colesterol e fosfolipídeos será avaliada em linfócitos humanos. Os resultados deste estudo contribuirão para o conhecimento do papel do transportador ABCA1 no mecanismo de variabilidade da resposta terapêutica a atorvastatina.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GENVIGIR‚ F.D.V.; HIRATA‚ M.H.; HIRATA‚ R.D.C. ABCA1 expression and statins: inhibitory effect in peripheral blood mononuclear cells. PHARMACOGENOMICS, v. 10, n. 6, p. 997-1005, 2009.

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