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Estudos sobre mecanismos que regulam o remodelamento das vias aéreas na inflamação alérgica

Processo: 07/01558-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2007
Vigência (Término): 30 de junho de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Sônia Jancar
Beneficiário:Camila Leindecker Stumm
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Asma   Fibroblastos   Remodelação das vias aéreas   Fatores transformadores de crescimento   Fatores de crescimento do endotélio vascular

Resumo

A asma é uma doença inflamatória crônica que envolve mudanças estruturais, coletivamente denominadas de remodelamento, que incluem espessamento da membrana basal, hipertrofia da musculatura lisa dos brônquios, angiogênese e aumento no número das células secretoras de muco. O fibroblasto pulmonar desempenha um papel crítico na indução destas alterações. Embora a proliferação e síntese de matriz extracelular pelos fibroblastos seja importante para o reparo tecidual fisiológico, a ativação descontrolada ou excessiva, pode se tornar causa de doença. A fase aguda da inflamação alérgica pulmonar tem sido extensivamente estudada, mas a fase de remodelamento tecidual tem recebido bem menos atenção. São importantes, nesta fase, as citocinas fibrogênicas, como o fator de crescimento e transformação (TGF-b) e o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF). O TGF-b parece ser um dos mais potentes estimuladores diretos da produção de colágeno, induzindo a migração de fibroblastos e a síntese de VEGF. O VEGF, por sua vez, parece potencializar a inflamação do tipo Th2, e camundongos transgênicos que superexpressam VEGF apresentam aumento da produção de muco, deposição de colágeno e hiperplasia da musculatura lisa das vias aéreas, além da formação de novos vasos. Estas citocinas são frequentemente usadas como marcadores de remodelamento. O remodelamento é resultante de interações entre as células constituintes do tecido pulmonar e células recrutadas, como eosinófilos e linfócitos T. Os mediadores /citocinas produzidos durante a reação inflamatória no pulmão são responsáveis pelo recrutamento. Destes, os mediadores lipídicos como as prostaglandinas e leucotrienos estão comprovadamente envolvidos na migração de eosinófilos e linfócitos, porém pouco se conhece sobre seu papel no remodelamento. Recentemente encontramos que as endotelinas também contribuem para o influxo de eosinófilos e, além disso, regulam seletivamente a migração de linfócitos T. Uma das propostas deste projeto é avaliar o papel dos mediadores lipídicos e das endotelinas no remodelamento. Para isto, utilizando um modelo crônico de asma alérgica em camundongos, iremos avaliar as alterações estruturais que caracterizam o remodelamento das vias aéreas (aumento de colágeno, fibronectina, laminina e alfa-actina de músculo liso, hipertrofia da camada muscular das vias aéreas e hiperplasia das glândulas mucosas) e os níveis de VEGF e TGF-b no lavado broncoalveolar. A seguir, será estudado o efeito de inibidores da síntese destes mediadores ou de antagonistas de seus receptores nas alterações estruturais e nos níveis das citocinas. Na segunda parte do projeto vamos estudar os mecanismos que regulam a ativação dos fibroblastos. Estas células serão isoladas de pulmões de camundongos e estimuladas com prostaglandinas, leucotrienos, VEGF, TGF-b, IFN, LPS, e avaliada a proliferação, produção de colágeno e fibronectina e expressão das enzimas 5-lipo-oxigenase e ciclo-oxigenase-2. Os mediadores/citocinas que induzirem estes eventos serão escolhidos para estudos subsequentes visando esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos na indução da proliferação e produção de proteínas pelos fibroblastos. Uma melhor compreensão dos mecanismos responsáveis pelas alterações estruturais das vias aéreas que caracterizam o remodelamento pode propiciar novas abordagens terapêuticas, não apenas para a prevenção como para o tratamento das seqüelas resultantes da inflamação crônica como a asma, resultando em melhora da qualidade de vida dos pacientes.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
STUMM, Camila Leindecker. Papel anti-fibrótico de PGE2 e BMP-7 na asma alérgica experimental.. 2012. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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