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Construção e avaliação de um modelo in vitro dos efeitos citotóxicos da ataxina-3 expandida e teste de compostos que possam reverter a formação de agregados intracelulares e seus efeitos citopáticos

Processo: 07/57559-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2008
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Iscia Teresinha Lopes Cendes
Beneficiário:Camila Miranda Lopes Ramos
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas, SP, Brasil
Assunto(s):Interferência de RNA   Ataxina-3   Lítio

Resumo

A ataxia espinocerebelar do tipo 3 (SCA-3), também conhecida como doença de Machado-Joseph, é o tipo de ataxia de herança autossômica dominante mais comum em muitos países. Os efeitos clínicos são variados, incluindo a coordenação motora anormal e morte precoce em alguns casos. Atualmente não existem tratamentos eficazes contra a doença. O gene MJD1, responsável pela doença, codifica a proteína ataxina-3, esta quando mutada contém uma expansão consecutiva de 54-84 glutaminas, em contraste com a ataxina-3 normal que apresenta 14-37 glutaminas. Evidências apontam que as proteínas contendo poliglutaminas expandida desencadeiam mecanismos citotóxicos como a agregação e deposição de proteínas com enovelamento errado, levando a disfunção neuronal e eventualmente morte celular. A investigação de estratégias que interfiram diretamente na formação de agregados e morte celular representam, portanto, um importante enfoque terapêutico. Estudos recentes avaliaram a eficácia de algumas abordagens. O tratamento com lítio e chaperonas químicas apresentou uma diminuição de agregados e morte celular em doenças de poliglutamina. O silenciamento gênico através da interferência por RNA resultou em um bloqueio dos efeitos citotóxicos e atraso do estabelecimento e progressão do fenótipo em algumas dessas doenças. O objetivo geral deste projeto é construir e avaliar um modelo in vitro dos efeitos citotóxicos da ataxina-3 expandida (versão inteira) a fim de testar compostos para o controle desses efeitos. O desenvolvimento de um modelo in vitro bem caracterizado, fácil de ser manipulado e analisado torna-se importante para futuras investigações de novas drogas, assim como na compreensão da formação de agregados e indução de apoptose. (AU)

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