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Glicoxidação intracelular e estresse do reticulo endoplasmático: efeitos potenciais sobre o transportador ABCA-1 e sobre o fluxo de lípides em macrófagos

Processo: 07/56660-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2008
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Eder Carlos Rocha Quintão
Beneficiário:Gabriela Castilho
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Retículo endoplasmático   Diabetes mellitus   Aterosclerose

Resumo

A glicoxidação celular reduz a quantidade dos receptores de HDL (ABCA-1 e ABCG-1) com acentuado prejuízo no efluxo de colesterol, mediado por HDL e apo A-l. Além disso, aumenta a expressão de receptores scavenger, favorecendo o influxo de lipoproteínas modificadas e o acúmulo de colesterol em macrófagos. Considerando-se que a diminuição no conteúdo de ABCA-1, frente à glicação avançada, é independente de modificações em seu RNA mensageiro, é possível que vias de degradação proteossomal e/ou mediadas por proteases de membrana estejam envolvidas na redução deste transportador. Tais vias podem ser ativadas pela resposta às proteínas mal enoveladas, frente ao estresse do retículo endoplasmático e moduladas pelo conteúdo de colesterol celular e pela presença de HDL. O objetivo do presente estudo é avaliar o efeito da glicoxidação de macrófagos (J-774), induzida pelo tratamento com albumina modificada por glicação avançada (alb-AGE), sobre vias de sinalização geradas pelo estresse do retículo endoplasmático e o reflexo sobre os transportadores ABCA-1. Assim sendo, serão determinadas: 1) a expressão de marcadores de estresse do RE: chaperonas (Grp 78/Bip e Grp 94) e ATF6; 2) a expressão de mediadores de apoptose celular: CHOP e caspase 12 e 3) o conteúdo de ABCA-1 em frações microssomais frente à inibição de tiol-protease (calpaína) e de proteossoma. Os resultados permitirão maior detalhamento das vias intracelulares elicitadas pela glicação avançada que possam modular o conteúdo de ABCA-1 em macrófagos e serem relevantes para o desenvolvimento e progressão da aterosclerose no diabete melito ou em outras condições de estresse carbonila, como inflamação e doença renal crônica. (AU)