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Integração de métodos in silico e in vitro para o planejamento de inibidores da enzima cruzaína

Processo: 06/06291-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2007
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Montanari
Beneficiário:Helton José Wiggers
Instituição-sede: Pró-Reitoria de Pesquisa (PROPQ). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Chagas   Cruzaína   Química médica   Catepsina L

Resumo

A doença de Chagas é uma doença parasitária que afeta milhões de pessoas na América Latina. As tripanossomíases estão entre as doenças mais negligenciadas no mundo e por isso precisam de atividades investigativas eficazes. A quimioterapia atual é ineficiente e tem efeitos colaterais severos. O número de patentes é insuficiente para a urgência e mesmo assim nenhum fármaco novo está disponível para o tratamento da doença de Chagas. Nosso grupo vem pesquisando novas substâncias com atividade tripanossomicida tanto de origem natural como sintética. Neste projeto propomos a busca de novas substâncias tripanossomicidas potenciais por meio do planejamento de inibidores da cruzaína de Trypanosoma cruzi. A integração de diferentes tecnologias usadas em química medicinal necessária para a descoberta de novos agentes tripanossomicidas será realizada através (i) do planejamento molecular baseado nas estruturas dos ligantes e da cruzaína como alvo enzimático (ii) da determinação das propriedades cinéticas e termodinâmicas de substratos e inibidores de cruzaína, por biocalorimetria; (iii) da comparação das assinaturas termodinâmicas dos inibidores; (iv) da determinação da seletividade enzimática dos inibidores e substratos entre cruzaína e sua homóloga catepsina L, (v) da determinação experimental da atividade enzimática através do uso de co-solventes necessários para a descrição da interação intermolecular, mediada pelo solvente e (vi) da determinação do modo de interação cruzaína-ligante por espectrometria de massas.