Estudo das consequências do bloqueio da produção endógena de ácidos graxos sobre a expressão das integrinas em MMPs em modelo murino de melanoma

• Processo: 07/58158-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2008
• Vigência (Término): 31 de agosto de 2010
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Edgard Graner
• Beneficiário: Marco Antonio Carvalho
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Assunto(s): Matriz extracelular Melanoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acido Graxo Sintase | Biologia Tumoral | Camundongo | Matriz Extracelular | Melanoma

Resumo

FAS (EC2.3.1.85) é a enzima metabólica responsável pela síntese de ácidos graxos saturados de cadeia longa. Sua atividade é mínima em tecidos normais, uma vez que a maior parte dos ácidos graxos usados pelas células provém da dieta, com exceção de tecidos lipogênicos. Em contraste, nas células malignas a maior parte dos ácidos graxos provém da biossíntese endógena consequente do aumento da atividade de FAS. A expressão de FAS está elevada em diversos tipos de neoplasias malignas humanas, existindo uma associação positiva entre a alta expressão de FAS e um pior prognóstico para alguns tumores. Em melanomas, observou-se uma correlação positiva entre expressão de FAS e uma maior taxa de recorrência, um maior risco de desenvolvimento de metástases e, consequentemente, pior prognóstico. Apesar das evidências sugerindo que a síntese endógena de ácidos graxos seja essencial para a proliferação de células malignas, não se conhece até o momento qual o mecanismo biológico envolvido. Em melanomas, o aumento da expressão de MMP-1, -2, -9 e -13 está associado a metástases hematogênicas, com um pior prognóstico para os pacientes, independente dos níveis de Clark e Breslow. As íntegrinas αllbß3, α2ß1, α4ß1, e principalmente αVß3, apresentam níveis elevados em melanomas humanos, sendo a expressão de ß1, α6ß1, ß3 e aV associada a um comportamento clínico mais agressivo. Da mesma forma, as integrínas α3ß1, αVß3, a5 e ß1 parecem estar correlacionadas a metástases via sistema linfático. Em nossa dissertação de mestrado demonstramos uma redução de 50% nas metástases espontâneas de melanomas experimentais pela inibição farmacológica de FAS, provavelmente devido ao bloqueio do ciclo celular e indução de apoptose. Com o presente projeto, pretendemos melhor compreender aqueles resultados, avaliando as consequências da inibição de FAS na interação das células B16F10 com componentes da matriz extracelular, assim como sobre a atividade e expressão de MMP-2 e de MMP-9. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

BASTOS, DEBORA C.; PAUPERT, JENNY; MAILLARD, CATHERINE; SEGUIN, FABIANA; CARVALHO, MARCO A.; AGOSTINI, MICHELLE; COLETTA, RICARDO D.; NOEL, AGNES; GRANER, EDGARD. Effects of fatty acid synthase inhibitors on lymphatic vessels: an in vitro and in vivo study in a melanoma model. LABORATORY INVESTIGATION, v. 97, n. 2, p. 194-206, FEB 2017. (08/55548-2, 08/57471-7, 14/20832-3, 10/51090-1, 10/50946-0, 07/58158-8)

SEGUIN, F.; CARVALHO, M. A.; BASTOS, D. C.; AGOSTINI, M.; ZECCHIN, K. G.; ALVAREZ-FLORES, M. P.; CHUDZINSKI-TAVASSI, A. M.; COLETTA, R. D.; GRANER, E.. The fatty acid synthase inhibitor orlistat reduces experimental metastases and angiogenesis in B16-F10 melanomas. BRITISH JOURNAL OF CANCER, v. 107, n. 6, p. 977-987, SEP 4 2012. (08/55548-2, 08/57471-7, 07/54639-1, 10/51090-1, 10/50946-0, 07/58158-8)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

CARVALHO, Marco Antonio. Estudo das consequências do bloqueio da produção endógena de ácidos graxos sobre a expressão das integrinas e mmps em modelo murino de melanoma. 2010. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba Piracicaba, SP.