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Efeitos da seleção natural em ativadores de splicing exônico (ESEs) do genoma humano

Processo: 07/59721-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2008
Vigência (Término): 31 de março de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Diogo Meyer
Beneficiário:Rodrigo Fernandes Ramalho
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Seleção natural   Genoma humano

Resumo

Por muito tempo assumiu-se que mutações de ponto em regiões codificantes dos genes apenas causariam algum efeito, sujeito à seleção natural, nos casos em que a alteração do códon resultasse em mudança do aminoácido por ele codificado (mutações não-sinônimas) ou causasse aparecimento de um códon de parada prematuro (mutações nonsense). Entretanto, uma quantidade crescente de evidências sugerem que vários caracteres fenotípicos, principalmente doenças humanas, estão associadas a mutações nos exons que afetam o processamento (splicing) do pré-RNAm (Wang e Cooper, 2007). A grande quantidade de dados genéticos atualmente disponível nos permite testar hipóteses de seleção natural em regiões não-codificantes e também sobre mutações que não alteram a seqüência de aminoácidos de uma proteína. Nesse contexto, trabalhos recentes demonstraram uma forte assinatura de seleção purificadora em sítios sinônimos localizados em regiões de exons envolvidas no controle do splicing denominadas ativadores de splicing exônico (exonic splicing enhancer - ESEs) (Carlini e Genut, 2006). Mutações em elementos eis e trans, envolvidos no splicing, estão freqüentemente associadas a doenças genéticas e no câncer. A seleção natural pode ser detectada através da análise das freqüências dos alelos dos sítios polimórficos encontrados no genoma de uma espécie. Através da análise das freqüências alélicas é possível detectar, além da seleção purificadora, a ocorrência de seleção balanceadora. Tal regime de seleção pode ser relevante para as ESEs se supormos que os indivíduos heterozigotos para sítios que afetam splicing tenham aptidão elevada possivelmente pelo aumento no espectro de isoformas de RNAm produzidas. Para testar a existência de seleção natural em ESEs e estabelecer seus modos de ação (purificador ou balanceador), iremos utilizar a base de dados Hapmap para comparar as freqüências alélicas dos SNPs encontrados em regiões ESEs e não-ESEs nas diferentes classes funcionais do genoma humano. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RAMALHO, RODRIGO F.; GELFMAN, SAHAR; DE SOUZA, JORGE E.; AST, GIL; DE SOUZA, SANDRO J.; MEYER, DIOGO. Testing for Natural Selection in Human Exonic Splicing Regulators Associated with Evolutionary Rate Shifts. Journal of Molecular Evolution, v. 76, n. 4, p. 228-239, APR 2013. Citações Web of Science: 3.
DE SOUZA, JORGE E. S.; RAMALHO, RODRIGO F.; GALANTE, PEDRO A. F.; MEYER, DIOGO; DE SOUZA, SANDRO J. Alternative splicing and genetic diversity: silencers are more frequently modified by SNVs associated with alternative exon/intron borders. Nucleic Acids Research, v. 39, n. 12, p. 4942-4948, JUL 2011. Citações Web of Science: 7.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
RAMALHO, Rodrigo Fernandes. Análise dos sinais de seleção natural em reguladores de splicing exônicos do genoma humano. 2012. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências São Paulo.

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