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As conexões entre a ativação de TLR4 por ácidos graxos e a indução de stress de retículo endoplasmático - implicações na gênese da obesidade

Processo: 07/59998-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2008
Vigência (Término): 30 de abril de 2011
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Licio Augusto Velloso
Beneficiário:Andressa Coope dos Santos
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:04/09789-7 - Mecanismos pró-inflamatórios envolvidos no controle hipotalâmico da fome e termogênese - implicações para a fisiopatologia da obesidade, Diabetes mellitus e caquexia, AP.TEM
Assunto(s):Ácidos graxos   Hipotálamo   Macrófagos   Receptor 4 toll-like

Resumo

Alguns estudos recentes mostram que em modelos experimentais de obesidade associada à resistência periférica à ação da insulina, particularmente em animais tratados com dieta hiperlipídica, ocorre um fenômeno de resistência hipotalâmica à ação dos hormônios anorexigênicos, leptina e insulina. A instalação dessa resistência tem papel importante no desenvolvimento de obesidade. No Projeto Temático ao qual esta solicitação está ligada, avaliamos os mecanismos por meio dos quais ocorre a associação entre inflamação e resistência à ação da leptina e insulina. Resultados recentes obtidos pelo nosso grupo (manuscrito em anexo) revelam e que ácidos graxos saturados de cadeia longa, bastante comuns na dieta ocidental, induzem a ativação de receptores do sistema imune inato, TLR4, e que tal fenômeno leva não apenas ao aumento da expressão de citosinas inflamatórias no hipotálamo, mas também participa da indução de stress de reticulo endoplasmático, o qual potencializa o sinal inflamatório. No presente projeto pretendemos avaliar os mecanismos moleculares envolvidos na comunicação intracelular entre a ativação de TLR4 por ácidos graxos saturados e a indução de stress de retículo endoplasmático. Para atingir tal objetivo o estudo será dividido em duas etapas. Na primeira etapa o fenômeno será estudado em macrófagos isolados de ratos e camundongos e na segunda etapa, será avaliado em hipotálamo dos mesmos animais. Macrófagos isolados por lavagem peritoneal serão colocados em cultura por 6 h e a seguir tratados com ácido esteárico. A conexão entre ativação de TLR4 e stress de retículo será avaliada com base na capacidade do ácido graxo saturado de induzir modificação na expressão da chaperona gp96, proteína com papel central no controle do turnover de TLR4 e intimamente ligada à função do reticulo endoplasmático. Depois de caracterizado em macrófagos o mesmo fenômeno será avaliado em hipotálamo de ratos e camundongos tratados por via intracerebroventricular com o ácido esteárico. (AU)

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
SANTOS, Andressa Coope dos. A expressão deficiente das chaperonas GRP78 e GRP94 conecta a sinalização de TLR4 com o estresse de retículo endoplasmático. 2011. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas.

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