Efeito da inibicao da c-jun n-terminal quinase (jnk) apos o estabelecimento da lesao renal na evolucao da necrose tubular aguda provocada pela cisplatina

• Processo: 08/52618-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2008
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2009
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Terezila Machado Coimbra
• Beneficiário: Juliana Rodrigues Prada
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Cisplatino Estresse oxidativo Inflamação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cisplatina | Estresse Oxidativo | Inflamacao | Junc | Map Quinase | P 38

Resumo

A cisplatina (CP) é um agente antineoplásico com alta nefrotoxicidade, é reabsorvida pelas células dos túbulos renais, alcançando suas concentrações mais altas nas células dos túbulos proximais dos segmentos S2 e S3 localizados no córtex e medula externa. A lesão endotelial provocada pela CP leva a infiltração de neutrófilos com liberação de citocinas e quimiocinas. A principal manifestação clínica da nefrotoxicidade é a poliúria e redução da função renal, devido à necrose tubular aguda (NTA) induzida por este medicamento. A apoptose das células epiteliais tubulares tem sido relacionada ao efeito nefrotoxico da cisplatina. Este mecanismo de morte celular pode ocorrer devido ao aumento das espécies reativas de oxigênio nas células renais induzido pela cisplatina. Estas espécies reativas de oxigênio, presentes em situações em que ocorre o estresse oxidativo, podem ativar a via das MAP (mitogenic activated protein) quinases, resultando em aumento da expressão de genes que regulam a resposta inflamatória. O processo inflamatório irá contribuir para o agravamento da lesão renal observada nesses animais e dificultar a recuperação da função renal. As MAP quinases são moléculas de sinalização que transmitem estímulos extracelulares para o núcleo, onde a transcrição de genes específicos é induzida por fosforilação e ativação de fatores de transcrição. Essas vias podem ser ativadas pelo estresse oxidativo, citocinas e angiotensina II. A recente disponibilidade de inibidores de p-JNK, tem possibilitado a sua utilização em diferentes estudos de inflamação in vitro e in vivo. Os inibidores da MAP quinase p-JNK mostraram eficácia em modelos animais de glomerulonefrites, obstrução uretal unilateral, isquemia reperfusão hepática e transplante hepático. Em estudos recentes realizados em nosso laboratório foi constatado que a administração de um inibidor da p-JNK (SP600125) iniciada antes da lesão renal provocada pela cisplatina atenuava essa lesão renal. Uma vez que os inibidores da MAP quinase p-JNK bloqueiam a produção e a ação de citocinas inflamatórias e a apoptose, o uso de tais compostos poderia atenuar a lesão renal provocada pela cisplatina. Esse estudo visa avaliar o efeito da inibição da MAP quinase p-JNK, após o estabelecimento da lesão, na recuperação das alterações estruturais e funcionais renais induzidas pela cisplatina. (AU)