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Mecanismos de reparo de dna envolvidos com lesoes induzidas por agente alquilante (nimustina) em celulas humanas e sua associacao com a resistencia de gliomas

Processo: 08/55109-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2008
Vigência (Término): 31 de outubro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Juliana Brandstetter Vilar
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Reparo do DNA   Glioma   Inativação gênica

Resumo

A quimiorresistência de tumores constitui um dos maiores obstáculos que levam comumente ao fracasso da terapia. Os mecanismos relevantes que contribuem para a resistência celular incluem: bombas de efluxo; alterações na interação entre a droga e o seu alvo e mudanças nas respostas celulares, em particular uma habilidade aumentada de reparar os danos induzidos no DNA e defeitos nas vias apoptóticas. A capacidade de reparar os danos no DNA e a evasão da apoptose são de grande importância, uma vez que a maioria dos quimioterápicos tem sua ação baseada na indução de citotoxicidade pela capacidade de gerar lesões no DNA. Desta forma, uma importante estratégia para melhorar a quimioterapia è o desenvolvimento de abordagens mais seletivas e mecanismos que contornem a resistência tumoral. A utilização de RNAi tem emergido como um mecanismo capaz de contribuir para a identificação de alvos terapêuticos que até então não estavam prontamente acessíveis. Os RNAs interferência reprimem genes pela eliminação do transcrito mRNA correspondente e, assim, previnem a síntese protéica. Neste projeto, pretendemos empregara tecnologia inovadora de RNAi na busca de silenciadores potenciais de genes de reparo previamente selecionados. Desta forma, a primeira etapa do estudo constitui a seleção dos genes alvos, através da investigação dos genes e vias envolvidas no reparo de ICLs induzidos pela nimustina (ACNU), um agente cloroetilante comumente utilizado em tratamentos quimioterápicos. Adicionalmente, pretendemos desenvolver uma técnica para avaliação da cinética de reparo dos ICLs gerados. Em seguida, testaremos a atividade citotóxica da combinação de cada agente e RNAi, verificando se as células tornam-se mais sensíveis aos mesmos. (AU)

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
VILAR, Juliana Brandstetter. Mecanismos de reparo de DNA envolvidos com lesões induzidas por agente alquilante (Nimustina) em células humanas e sua associação com a resistência de gliomas.. 2014. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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