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Análise de genes moduladores do fenótipo da forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase

Processo: 08/55546-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2009
Vigência (Término): 31 de outubro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Tania Aparecida Sartori Sanchez Bachega
Beneficiário:Laura Cesar Kaupert
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:05/04726-0 - Caracterização molecular das doenças endócrinas congênitas que afetam o crescimento e o desenvolvimento, AP.TEM
Assunto(s):Aberrações cromossômicas   Mutação   Virilismo   Transtornos do desenvolvimento sexual   Transtornos 46, XX do desenvolvimento sexual   Esteroide 21-hidroxilase

Resumo

A deficiência da 21-hidroxilase (21-OHD) é uma doença autossômica recessiva que compromete a síntese de cortisol e aldosterona e, é a causa mais frequente de distúrbio da diferenciação sexual 46.XX. Apresenta uma diversidade fenotípica, decorrente de mutações no gene CYP21A2, e geralmente observa-se forte correlação do genótipo com a forma de apresentação clínica. Entretanto, esta correlação não é observada com o grau de virilização da genitália externa em mulheres. A literatura sugere que variações individuais na sensibilidade periférica aos andrógenos poderiam ser responsáveis por esta diversidade fenotípica genital. Durante meu projeto de iniciação científica (#06/56028-7) identificamos uma influência do trato polimórfico CAG do receptor de andrógenos no fenótipo de virilização genital; entretanto, esta associação não ocorreu em todos os casos. Supomos que variações interinviduais no metabolismo da testosterona na vida fetal também poderiam interferir no fenótipo de virilização. O principal citocromo metabolizador de testosterona no fígado fetal é o P4503A7, seu gene (CYP3A7) possui polimorfismos que podem alterar a sua atividade catalítica. Outro fator genético que poderia contribuir para diferenças na metabolização da testosterona é o fator de transcrição CAR (receptor androstane constitutivo), que se liga ao elemento de resposta do promotor do CYP3A7. O seu gene (NR113) também é polimórfico e estes podem modular a atividade de transativação dos P4503A. Objetivos: 1) caracterizar a distribuição alélica dos genes CYP3A7 e NR1I3 na população normal brasileira e nas pacientes com a forma clássica da 21-OHD; 2) correlacionar as variantes alélicas presentes nos genes envolvidos no metabolismo pré-natal da testosterona com o grau de virilização genital de pacientes com a forma clássica da deficiência da 21-OHD. Casuística: foram colhidas amostras de DNA de 100 mulheres normais e de 106 pacientes com 21-OHD. Metodologia: amplificaremos as regiões promotoras e exônicas/ intrônicas dos genes CYP3A7 e NR1I3 por PCR com primers específicos, os produtos serão submetidos à reação de sequenciamento direto e submetidos à eletroforese capilar. A variante alélica que apresentar maior associação com o fenótipo genital será expressa e avaliada quanto a sua função in vitro. Este trabalho é inédito na literatura, representa a continuidade de minha linha de pesquisa e visa identificar genes que possam atuar na modulação do fenótipo da deficiência da 21-hidroxilase. A identificação destes genes, talvez, no futuro possam ter implicações terapêuticas. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
KAUPERT, LAURA C.; GOMES, LARISSA G.; BRITO, VINICIUS N.; LEMOS-MARINI, SOFIA H. V.; DE MELLO, MARICILDA P.; LONGUI, CARLOS A.; KOCHI, CRISTIANE; DE CASTRO, MARGARET; GUERRA, JR., GIL; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S. A Single Nucleotide Variant in the Promoter Region of 17 beta-HSD Type 5 Gene Influences External Genitalia Virilization in Females with 21-Hydroxylase Deficiency. Hormone Research in Paediatrics, v. 85, n. 5, p. 333-338, 2016. Citações Web of Science: 3.
KAUPERT, L. C.; LEMOS-MARINI, S. H. V.; DE MELLO, M. P.; MOREIRA, R. P.; BRITO, V. N.; JORGE, A. A. L.; LONGUI, C. A.; GUERRA, JR., G.; MENDONCA, B. B.; BACHEGA, T. A. The effect of fetal androgen metabolism-related gene variants on external genitalia virilization in congenital adrenal hyperplasia. Clinical Genetics, v. 84, n. 5, p. 482-488, NOV 2013. Citações Web of Science: 6.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
KAUPERT, Laura Cesar. Análise de genes moduladores do fenótipo de virilização genital em mulheres com a forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase. 2012. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina São Paulo.

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