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Efeito da pentoxifilina e participação da sinalização mediada pelo AMP cíclico na atrofia e proteólise induzidas pela desnervação de músculos esqueléticos

Processo: 08/55988-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2009
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Rosely Oliveira Godinho
Beneficiário:Leandro Bueno Bergantin
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Sistema musculoesquelético   Músculo esquelético   Receptores de AMP cíclico   Pentoxifilina   Proteólise   Atrofia

Resumo

O músculo esquelético de mamíferos é formado por fibras multinucleadas inervadas por um único axônio de neurônio motor, responsável tanto pelo desencadeamento da contração como pelas propriedades metabólicas e contrateis musculares. De fato, a fisiologia muscular é influenciada por substâncias tróficas tanto de origem neuronal como provenientes da circulação sistêmica. A importância da inervação motora é facilmente evidenciada após a desnervação muscular, que promove atrofia muscular gradativa e redução de síntese proteíca, constituindo um estado de catabolismo crônico. Por outro lado, as catecolaminas presentes no sangue modulam a síntese protéica e proteólise muscular, propiciando a manutenção da massa do músculo. Estas ações envolvem a ativação de receptores de membrana que ativam a proteína G estimulatória (Gs) e a enzima adenilil ciclase (AC), aumentando assim a formação basal do segundo mensageiro AMP cíclico (AMPc). Na realidade, a via da proteína Gs/AC/AMPc tem participação crucial na manutenção do trofismo muscular. Foi demonstrado recentemente que o uso agudo de inibidores de fosfodiesterases (ex.: pentoxifilina) em modelo fisiopatológico de diabetes retarda o processo de atrofia muscular. Apesar dessa notável ação sobre a musculatura esquelética, a via de sinalização responsável por esse quadro ainda é pouco explorada. Pretendemos então, com este projeto, averiguar a viabilidade do uso agudo e crônico de inibidores de fosfodiesterases na inibição da proteólise muscular em modelo clássico de atrofia (desnervação muscular), assim como o papel da via de sinalização do AMPc nesse processo. Para tanto, realizaremos experimentos de mensuração de proteólise muscular e de perfil cinético da adenilil ciclase, em músculos esqueléticos submetidos à desnervação cirúrgica, frente a desafios com inibidores de fosfodiesterases e outros moduladores da cascata de sinalização da proteína Gs/AC/AMPc, in vitro e in vivo. Este estudo poderá contribuir para o entendimento de mecanismos de manutenção do trofismo muscular e estabelecimento de terapêutica medicamentosa para minimizar a atrofia muscular inerente a estados catabolicos crônicos. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BERGANTIN, LEANDRO BUENO; FIGUEIREDO, LEONARDO BRUNO; GODINHO, ROSELY OLIVEIRA. The lumbrical muscle: a novel in situ system to evaluate adult skeletal muscle proteolysis and anticatabolic drugs for therapeutic purposes. Journal of Applied Physiology, v. 111, n. 6, p. 1710-1718, DEC 2011. Citações Web of Science: 4.

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