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Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1) em pacientes com defeitos no receptor ou na via de sinalização do receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R)

Processo: 08/57915-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2009
Vigência (Término): 31 de julho de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Alexander Augusto de Lima Jorge
Beneficiário:Andréa de Castro Leal
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:05/04726-0 - Caracterização molecular das doenças endócrinas congênitas que afetam o crescimento e o desenvolvimento, AP.TEM
Assunto(s):Fator de crescimento insulin-like I   Receptor IGF tipo 1   Estatura   Mutação

Resumo

Os fatores de crescimento insulina-símile tipo 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2) são os principais fatores endócrinos determinantes do crescimento fetal. A maioria das ações conhecidas do IGF-1 e IGF-2 é mediada via um receptor tirosina quinase, conhecido como IGF-1 R. A insensibilidade ao IGF-1 foi identificada como uma das causas de retardo de crescimento em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional (PIGs) que não apresentaram recuperação espontânea do crescimento na vida pós natal. Recentemente nosso grupo identificou dois pacientes com novas mutações missense em heterozigose no IGF1R (p.G6R e p.R510W) e dois outros pacientes sem a presença de mutação no IGF1R, porém com insensibilidade ao IGF-1 por provável defeito pós-receptor comprometendo a via MAPK. Estes pacientes nasceram PIGs, com ausência de recuperação espontânea do crescimento após o nascimento ou durante o tratamento com hGH. O presente estudo propõe realizar uma melhor caracterização funcional das duas novas mutações no IGF1R e aprofundar a investigação molecular dos defeitos pós-receptor observados. Em relação aos dois pacientes identificados com mutações no IGF1R, iremos estabelecer novas linhagens de fibroblastos e caracterizá-las quanto a sua sensibilidade ao IGF-1 utilizando três abordagens que avaliam aspectos distintos da ação deste hormônio e que estão padronizadas em nosso laboratório: proliferação celular, produção de IGFBPs e ativação de proteínas da cascata da via de sinalização do IGF-1. As duas linhagens de fibroblastos já estabelecidas em nosso serviço e que estudos prévios demonstraram resistência ao IGF-1 restrita a via de sinalização da MAPK, serão avaliadas quanto ao conteúdo total de proteínas que fazem parte desta cascata com o objetivo de identificar o provável defeito molecular destes pacientes. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LEAL, ANDREA C.; MONTENEGRO, LUCIANA R.; SAITO, RENATA F.; RIBEIRO, TAMAYA C.; COUTINHO, DEBORA C.; MENDONCA, BERENICE B.; ARNHOLD, IVO J. P.; JORGE, ALEXANDER A. L. Analysis of the insulin-like growth factor 1 receptor gene in children born small for gestational age: in vitro characterization of a novel mutation (p.Arg511Trp). CLINICAL ENDOCRINOLOGY, v. 78, n. 4, p. 558-563, APR 2013. Citações Web of Science: 9.
MONTENEGRO, LUCIANA R.; LEAL, ANDREA C.; COUTINHO, DEBORA C.; VALASSI, HELENA P. L.; NISHI, MIRIAN Y.; PARNHOLD, IVO J.; MENDONCA, BERENICE B.; JORGE, ALEXANDER A. L. Post-receptor IGF1 insensitivity restricted to the MAPK pathway in a Silver-Russell syndrome patient with hypomethylation at the imprinting control region on chromosome 11. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, v. 166, n. 3, p. 543-550, MAR 2012. Citações Web of Science: 7.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
LEAL, Andréa de Castro. Caracterização da insensibilidade ao fator de crescimento insulina-símile tipo 1 em pacientes com defeitos no receptor tipo 1 de IGFs (IGF-1R). 2012. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina São Paulo.

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