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Desenvolvimento de novas abordagens vacinais cotra a sindrome hemolitica uremica (shu) baseadas em variantes atoxicos da toxina stx2 de escherichia coli enterohemorragica (ehec)

Processo: 09/50765-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2009
Vigência (Término): 31 de maio de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Rita de Cássia Café Ferreira
Beneficiário:Priscila Aparecida Dal Pozo Gomes
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Bacillus subtilis   Adjuvantes

Resumo

O objetivo do presente trabalho de doutorado é desenvolver uma estratégia vacinal contra a Síndrome Hemolítica Urêmica (SHU), a principal seqüela associada à infecção por linhagens de E. coli enterohemorrágica (EHEC), particularmente o sorotipo O157:H7, produtoras da toxina Stx2. A SHU é uma doença caracterizada por falência renal aguda, anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia, apresentando altos índices de mortalidade e morbidade entre crianças e idosos. Até o presente não há vacina nem imunoterapia disponível para seres humanos. A proposta baseia-se em formulações que empregam três variantes atóxicos da toxina Stx2: (i) a subunidade B (StxB); (ii) a subunidade B acrescida de 31 aminoácidos da porção A2 (Stx2ΔAB); (iii) uma holotoxina modificada geneticamente (Stx2LDV) de forma a eliminar a atividade tóxica residual da toxina e aumentar a expressão em linhagens laboratoriais de E. coli. Os variantes atóxicos Stx2 serão testados como antígenos expressos por linhagens vacinais de Bacillus subtlis, combinadas (em regime de prime-boost) com vacina de DNA que codifica para a Stx2ΔAB. O trabalho prevê ainda a avaliação das propriedades imunogênicas e potencial vacinal protetor de vacinas de subunidades baseadas nas três formas atóxicas de Stx2. Para tal, os genes correspondentes aos variantes de Stx2 serão clonados em vetores da série pET, as proteínas purificadas por cromatografia de afinidade com níquel, e administradas em camundongos em conjunto com adjuvantes. Camundongos BALB/c imunizados por via parenteral com as diferentes formulações serão analisados quanto às respostas de IgG sérico anti-stx2, sub-classes de IgG e potencial neutralizante anti-Stx2 por meio de ensaios in vitro (citotonicidade em células Vero) e in vivo (inoculação em camundongos). Serão monitorados também os níveis séricos de uréia e creatinina em animais vacinados e, posteriormente, desafiados com a toxina Stx2 purificada. A proposta inicial faz parte da continuação do projeto de mestrado desenvolvido pela aluna e cooperação internacional entre o Laboratório de Desenvolvimento de Vacinas da USP e o Instituto de Investigações Hematológicas da Academia Nacional de Medicina da Argentina. Espera-se que o trabalho traga contribuições importantes para o desenvolvimento de estratégias profiláticas e terapêuticas para o controle da SHU. (AU)

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Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
GOMES, Priscila Aparecida Dal Pozo. Desenvolvimento de novas abordagens vacinais contra a Síndrome Hemolítica Urêmica (SHU) baseadas em variantes atóxicos da toxina Stx2 de Eschirichia coli enterohemorrágica (EHEC).. 2013. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.

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