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Síntese e relação estrutura-toxicidade de derivados aminoglicosídeos como protótipos na busca de fármaco seletivo para o tratamento da doença de Ménière

Processo: 07/06156-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2008
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Flávio Roberto Pinsetta
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Aminoglicosídeos   Química médica   Doença de Meniere

Resumo

Os antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies de microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos) e estão entre as medicações mais freqüentemente prescritas. Em muitos casos a utilidade clínica dos antibióticos naturais tem sido aumentada através de manipulações químicas medicinais das estruturas originais, alargando o espectro de ação, aumentando a potência, diminuindo a toxicidade, facilitando a administração, etc.Os aminoglicosídeos são importante grupo de antibióticos para o tratamento de muitas infecções bacterianas graves. A maioria é produzida por microorganismos (gêneros Streptomyces e Actinomyces), mas os trabalhos de síntese resultaram na descoberta de notáveis aminoglicosídeos semi-sintéticos.Apesar de seu mecanismo de ação seletivo, os aminoglicosídeos são extremamente tóxicos. A nefrotoxicidade e ototoxicidade são mais freqüentemente observadas. O mecanismo exato da toxicidade destes antibióticos é desconhecido, embora se saiba que eles se acumulam nas células corticais renais sendo capazes de provocar danos aos túbulos proximais. A nefrotoxicidade é dose dependente e geralmente reversível quando o tratamento é interrompido. O maior problema está na ototoxicidade que pode levar a um dano vestibular e/ou coclear irreversível.Sabe-se que a Doença de Ménière pode ser tratada através da destruição seletiva das células vestibulares, preservando-se as células cocleares. O estudo de relação estrutura-toxicidade dos resíduos de fragmentação de antibióticos aminoglicosídeos pode originar produtos simplificados, com atividade vestibular seletiva, dissociada da atividade coclear, mais seguros para o tratamento da Doença de Ménière. Nós temos realizado a fragmentação química do antibiótico estreptomicina e neomicina, no sentido de gerar derivados simplificados destes antibióticos e avaliar sua correspondente atividade coclear e vestibular.Temos grande interesse em utilizar 2-desoxi-estreptamina e estreptidina como protótipos para a síntese de derivados pseudodissacarídeos. Estas unidades são as principais responsáveis pela ligação dos antibióticos neomicina e estreptomicina ao seu sítio de ação. Além disso, verificamos também, em nossos experimentos, que estas unidades, 2-desoxi-estreptamina e estreptidina, não são tóxicas ao tecido coclear, enquanto que os antibióticos intactos apresentam toxicidade. Neamina se mostrou mais tóxica ao vestíbulo que a própria neomicina, mas aprensentou também grande toxicidade coclear. A substituição da unidade diamino-glicosídica de neamina por outras unidades glicosídicas representa uma tentativa de eliminar a atividade cocleotóxica e manter a atividade vestibulotóxica original (100%) e as características químicas do precursor. A mesma idéia pode ser também aplicada ao resíduo de estreptidina. Frente a estas considerações propomos, no presente projeto, utilizar as unidades de 2-desoxi-estreptamina e de estreptidina na preparação de derivados pseudodissacarídeos, análogos à estrutura de neamina, contendo diferentes unidades monossacarídicas (glicose, galactose, glicosamina).A unidade de estreptidina será obtida através da fragmentação química do antibiótico estreptomicina. A unidade de 2-desoxi-estreptamina poderá ser obtida a partir da fragmentação química de neamina. Neamina poderá ser obtida também, por fragmentação do antibiótico neomicina. Eventualmente, neamina e 2-desoxi-estreptamina poderão ser obtidas por síntese total por métodos já descritos na literatura.Todos os produtos, intermediários de reação e materiais de partida serão analisados por métodos espectrométricos (RMN 1H, 13C, IV) e cromatográficos (CCD e CLAE) para identificação e avaliação do seu grau de pureza.Os produtos obtidos serão analisados em termos de atividade coclear e vestibular. Apesar do enfoque do trabalho não estar diretamente relacionado com a atividade antibacteriana, também serão efetuados ensaios de atividade antimicrobiana.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
PINSETTA, Flávio Roberto. Síntese e relação estrutura-toxicidade de derivados aminoglicosídeos como potenciais protótipos na busca de um fármaco seguro para o tratamento da Doença de Ménière. 2010. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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