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Ação da proteína-quinase ativada por RNA na neurobiologia da dor crônica

Processo: 07/06780-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2008
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Guilherme de Araújo Lucas
Beneficiário:Elaine Flamia Toniolo
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Neurofisiologia   Dor crônica   Nociceptividade   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Inflamação crônica

Resumo

A proteína-quinase ativada por RNA de fita dupla (PKR) é reconhecida como uma quinase serina/treonina e foi caracterizada, inicialmente, por duas atividades catalíticas distintas: (1) a homodimerização da proteína e autofosforilação intermolecular 1-6, representando a reação inicial de ativação da proteína e (2) a fosforilação do Fator de Iniciação Translacional, o qual impede a atividade da proteína eIF2, resultando em inibição da síntese de proteínas. Na última década, entretanto, aprendemos que além de mediar um papel crítico em resposta a RNAdf, agindo como um sensor de infecções virais, PKR é ativada por fatores tão diversos quanto estímulos pró-inflamatórios, fatores de crescimento, citocinas e estresse oxidativo6. Desta forma, a atividade de PKR encontra-se, hoje, associada à regulação de funções celulares tão diferentes como diferenciação, transcrição, apoptose e crescimento celular.Neste projeto pretendemos (1) identificar o perfil de expressão do RNAm de PKR no gânglio da raiz dorsal e na coluna dorsal da medula espinal durante processo inflamatório crônico. Estes resultados permitirão caracterizar a cinética de expressão do gene pkr em populações celulares com características morfo-funcionais distintas no sistema nervoso e no processamento da informação nociceptiva; (2) investigar o efeito da inflamação crônica sobre o estado de fosforilação da proteína PKR no gânglio da raiz dorsal e na coluna dorsal da medula espinal. Estes resultados permitirão caracterizar o efeito da ativação persistente do sistema nociceptivo sobre atividade da proteína PKR e (3) monitorar o efeito da inibição de PKR sobre as alterações de sensibilidade induzidas por doença inflamatória crônica. Estes dados identificarão se a atividade da proteína PKR está associada com o processamento da informação nociceptiva entre neurônios primários do gânglio da raiz dorsal e neurônios secundários da coluna dorsal da medula espinal. Possibilitará, ainda, associar a atividade desta proteína ao desenvolvimento de alodínia e hipernocicepção. O projeto combinará métodos de biologia celular e molecular com paradigmas farmacológicos e comportamentais a fim de investigar novos mecanismos neurobiológicos que contribuam para o entendimento da fisiopatologia da dor crônica inflamatória e possibilitem o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes no tratamento de condições tão debilitantes.

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