Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major

• Processo: 07/08703-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de outubro de 2008
• Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2012
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Cristina Nonato
• Beneficiário: Matheus Pinto Pinheiro
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Cinética enzimática Diidroorotato desidrogenase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biosíntese de novo | Cinética Enzimática | difração de Raios-X em monocristais | Diidroorotato desidrogenase | screening virtual de inibidores | cristalografia de proteínas e planejamento racional de fármacos

Resumo

A doença de Chagas é considerada um problema de saúde pública na América Latina. Esta infecção, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é transmitida durante a picada do inseto vetor barbeiro, por transfusão sanguínea e por via congênita. Segundo a organização mundial de saúde, 10 a 14 milhões de pessoas estão infectadas e cerca de 40 a 120 milhões de pessoas correm o risco de contrair a doença. Recentemente, a enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi (TcDHODH) foi validada como alvo terapêutico para o desenvolvimento de fármacos com atividade anti-chagásica. A DHODH pertence à via de síntese de novo de nucleotídeos de pirimidinas e catalisa a oxidação da molécula L-diidroorotato em orotato, através de um mecanismo dependente de FMN e receptores de elétrons. O presente projeto visa a utilização de técnicas de planejamento molecular baseado em estrutura de proteínas para a busca de compostos que apresentem atividade inibitória seletiva contra a TcDHODH. Dentro desse contexto, as etapas que envolvem o desenvolvimento do projeto são: (1) identificação de moléculas com potencial ação inibitória contra a enzima TcDHODH através de varredura in silico em bancos de dados de compostos; (2) determinação das constantes inibitórias através de ensaios de cinética enzimática para os compostos identificados pela busca virtual; (3) caracterização estrutural da interação entre a enzima e inibidores através de técnicas de difração de raios-X em monocristais; (4) proposição de modificações químicas nos compostos com ação inibitória contra TcDHODH, identificados pela busca virtual e comprovados pelos ensaios de cinética enzimática, de forma a maximizar a seletividade e ação inibitória dos mesmos frente a enzima do parasito.

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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REIS, RENATA A. G.; CALIL, FELIPE ANTUNES; FELICIANO, PATRICIA ROSA; PINHEIRO, MATHEUS PINTO; NONATO, M. CRISTINA. The dihydroorotate dehydrogenases: Past and present. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 632, p. 17-pg., 2017-10-15. (04/12349-9, 12/25075-0, 04/14407-6, 05/58008-0, 11/23504-9, 07/08703-0)