| Processo: | 07/08703-0 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de outubro de 2008 |
| Data de Término da vigência: | 29 de fevereiro de 2012 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular |
| Pesquisador responsável: | Maria Cristina Nonato |
| Beneficiário: | Matheus Pinto Pinheiro |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil |
| Assunto(s): | Cinética enzimática Diidroorotato desidrogenase |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | biosíntese de novo | Cinética Enzimática | difração de Raios-X em monocristais | Diidroorotato desidrogenase | screening virtual de inibidores | cristalografia de proteínas e planejamento racional de fármacos |
Resumo A doença de Chagas é considerada um problema de saúde pública na América Latina. Esta infecção, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é transmitida durante a picada do inseto vetor barbeiro, por transfusão sanguínea e por via congênita. Segundo a organização mundial de saúde, 10 a 14 milhões de pessoas estão infectadas e cerca de 40 a 120 milhões de pessoas correm o risco de contrair a doença. Recentemente, a enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi (TcDHODH) foi validada como alvo terapêutico para o desenvolvimento de fármacos com atividade anti-chagásica. A DHODH pertence à via de síntese de novo de nucleotídeos de pirimidinas e catalisa a oxidação da molécula L-diidroorotato em orotato, através de um mecanismo dependente de FMN e receptores de elétrons. O presente projeto visa a utilização de técnicas de planejamento molecular baseado em estrutura de proteínas para a busca de compostos que apresentem atividade inibitória seletiva contra a TcDHODH. Dentro desse contexto, as etapas que envolvem o desenvolvimento do projeto são: (1) identificação de moléculas com potencial ação inibitória contra a enzima TcDHODH através de varredura in silico em bancos de dados de compostos; (2) determinação das constantes inibitórias através de ensaios de cinética enzimática para os compostos identificados pela busca virtual; (3) caracterização estrutural da interação entre a enzima e inibidores através de técnicas de difração de raios-X em monocristais; (4) proposição de modificações químicas nos compostos com ação inibitória contra TcDHODH, identificados pela busca virtual e comprovados pelos ensaios de cinética enzimática, de forma a maximizar a seletividade e ação inibitória dos mesmos frente a enzima do parasito. | |
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