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Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major

Processo: 07/08703-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2008
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Maria Cristina Nonato
Beneficiário:Matheus Pinto Pinheiro
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Cinética enzimática   Diidroorotato desidrogenase

Resumo

A doença de Chagas é considerada um problema de saúde pública na América Latina. Esta infecção, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é transmitida durante a picada do inseto vetor barbeiro, por transfusão sanguínea e por via congênita. Segundo a organização mundial de saúde, 10 a 14 milhões de pessoas estão infectadas e cerca de 40 a 120 milhões de pessoas correm o risco de contrair a doença. Recentemente, a enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi (TcDHODH) foi validada como alvo terapêutico para o desenvolvimento de fármacos com atividade anti-chagásica. A DHODH pertence à via de síntese de novo de nucleotídeos de pirimidinas e catalisa a oxidação da molécula L-diidroorotato em orotato, através de um mecanismo dependente de FMN e receptores de elétrons. O presente projeto visa a utilização de técnicas de planejamento molecular baseado em estrutura de proteínas para a busca de compostos que apresentem atividade inibitória seletiva contra a TcDHODH. Dentro desse contexto, as etapas que envolvem o desenvolvimento do projeto são: (1) identificação de moléculas com potencial ação inibitória contra a enzima TcDHODH através de varredura in silico em bancos de dados de compostos; (2) determinação das constantes inibitórias através de ensaios de cinética enzimática para os compostos identificados pela busca virtual; (3) caracterização estrutural da interação entre a enzima e inibidores através de técnicas de difração de raios-X em monocristais; (4) proposição de modificações químicas nos compostos com ação inibitória contra TcDHODH, identificados pela busca virtual e comprovados pelos ensaios de cinética enzimática, de forma a maximizar a seletividade e ação inibitória dos mesmos frente a enzima do parasito.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
REIS, RENATA A. G.; CALIL, FELIPE ANTUNES; FELICIANO, PATRICIA ROSA; PINHEIRO, MATHEUS PINTO; NONATO, M. CRISTINA. The dihydroorotate dehydrogenases: Past and present. Archives of Biochemistry and Biophysics, v. 632, n. SI, p. 175-191, OCT 15 2017. Citações Web of Science: 16.
PADUA, RICARDO A. P.; TOMALERI, GIOVANI P.; REIS, RENATA A. G.; DAVID, JULIANA S.; SILVA, VALERIA C.; PINHEIRO, MATHEUS P.; NONATO, MARIA CRISTINA. ThermoFMN - A Thermofluor Assay Developed for Ligand-Screening as an Alternative Strategy for Drug Discovery. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 25, n. 10, p. 1864+, OCT 2014. Citações Web of Science: 7.
PINHEIRO, MATHEUS PINTO; EMERY, FLAVIO DA SILVA; CRISTINA NONATO, M. Target Sites for the Design of Anti-trypanosomatid Drugs Based on the Structure of Dihydroorotate Dehydrogenase. CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, v. 19, n. 14, p. 2615-2627, APR 2013. Citações Web of Science: 18.

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