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Efeito do Fator de Crescimento Insulina Símile I (IGF-I) na atividade da arginase de cepas de Leishmania (Viannia) braziliensis de pacientes com as diferentes formas clínicas de Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA).

Processo: 08/02209-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2009
Vigência (Término): 31 de agosto de 2009
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Hiro Goto
Beneficiário:Luana Dias de Souza
Instituição-sede: Instituto de Medicina Tropical de São Paulo (IMT). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Arginase   Óxido nítrico   Macrófagos

Resumo

Leishmanioses são doenças causadas por protozoários do gênero Leishmania e se apresentam sob forma tegumentar ou visceral. No Brasil, a leishmaniose tegumentar americana (LTA) é causada, na sua maioria, por Leishmania (Viannia) braziliensis e conhecem-se as formas cutânea (LC), mucosa (LM) e disseminada (LD) da doença. Esta diversidade de formas clínicas depende de uma complexa interação entre parasito e hospedeiro que desencadeia mecanismos protetores e/ou indutores de lesão, mecanismos esses não totalmente esclarecidos. Particularmente, os fatores de virulência do parasito podem influenciar tanto a maior invasão tecidual como uma resposta imune inflamatória. Neste projeto pretendemos estudar a possível diversidade de efeito de um fator de crescimento sobre cepas de Leishmania (V.) braziliensis, isolados de pacientes com formas clínicas distintas e sua correlação com a infectividade e/ou a forma clínica da doença. As cepas de L. (V.) braziliensis, neste estudo, serão as anteriormente identificadas quanto à espécie em projetos correlatos, de pacientes com LC, LM e LD, com acompanhamento clínico detalhado, da área endêmica de LTA, município de Corte de Pedra, BA.A fase inicial da interação parasito-hospedeiro é crucial para a resolução ou a instalação da doença onde atuam diversos fatores, entre eles fatores de crescimento. Um fator de crescimento que vem despertando grande interesse nos últimos anos, por sua ação e pleiotropismo, é o fator de crescimento insulina símile ("insulin-like growth factor" = IGF)-I, filogeneticamente bem conservado, com massa molecular de aproximadamente 7,5 kDa, presente na circulação e na maioria dos tecidos, e sendo produzido por células como hepatócitos, fibroblastos, células dendriticas e particularmente macrófagos. Além disso, sua expressão aumenta quando há inflamação na epiderme. Sendo, portanto, produzido por células presentes na pele, o IGF-I pode ser um dos primeiros fatores encontrados pela leishmânia na pele do hospedeiro, foco inicial da infecção. Em estudos anteriores do grupo observamos que IGF-I em concentrações fisiológicas induz in vitro o aumento na proliferação e fosforilação de moléculas de promastigotas e amastigotas de diferentes espécies, o mesmo não acontecendo com IGF-II. Em estudo in vivo com camundongos BALB/c infectados com Leishmania (L.) amazonensis pré incubada com IGF-I observou-se um aumento do tamanho da lesão com aumento do número de parasitos no sítio da lesão e um aumento do infiltrado inflamatório, com IGF-I favorecendo claramente o crescimento do parasito intracelular. Em estudo in vitro, macrófagos de camundongos BALB/c infectados com promastigotas e amastigotas de L. (L.) amazonensis, IGF-I induziu aumento da expressão e atividade da arginase e uma diminuição da produção de óxido nítrico (NO) e diminuição da expressão da sintase induzível do NO (NOS2). Além disso, IGF-I induz um aumento da expressão e atividade da arginase de promastigotas e amastigotas de L. (L.) amazonensis. No entanto, não se conhece nenhum estudo da participação de IGF-I na leishmaniose humana. A atividade da enzima arginase é considerada importante fator na interação leishmânia-hospedeiro, pois ela promove aumento da produção de poliaminas que são nutrientes para o parasito, com possível efeito no parasitismo e evolução da infecção. Neste projeto estudaremos, portanto, a expressão e a atividade da arginase, sob estímulo com IGF-I, em cepas de L. (V.) braziliensis isoladas de pacientes com diferentes formas clínicas da doença e o parasitismo, a produção de NO em linhagem macrofágica humana THP-1 infectada com L. (V.) braziliensis. Correlacionaremos ainda a atividade da arginase de leishmânia sob efeito de IGF-I ao parasitismo de macrófagos e/ou à forma clínica da LTA. Este estudo abrirá nova perspectiva para um melhor entendimento da patogenia da leishmaniose humana contribuindo para desenvolvimento de medidas profiláticas e terapêuticas.