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Identificação das vias de sinalização ativadas em resposta a lesões oxidativas no DNA mitocondrial

Processo: 08/08062-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2009
Vigência (Término): 31 de julho de 2010
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Nadja Cristhina de Souza Pinto
Beneficiário:Carolina Domeniche Romagna
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Azul de metileno   Estresse oxidativo   DNA mitocondrial

Resumo

A matriz mitocondrial é o sítio de formação da grande maioria das espécies reativas de oxigênio em células animais. O DNA mitocondrial (mtDNA) presente neste compartimento está suscetível a danos oxidativos que podem ser mutagênicos e levar a perda de funções mitocondriais. O acumulo de lesões oxidativas no mtDNA tem sido associado a várias condições patológicas, como câncer e envelhecimento. Os mecanismos moleculares que removem lesões oxidativas do mtDNA foram descritos na última década. Entretanto, até o momento pouco se sabe sobre como essa via de reparo é controlada e como as células de mamíferos respondem ao acúmulo de lesões oxidativas no mtDNA. Propomos neste projeto investigar quais rotas de transdução de sinal são ativadas em células de mamífero com danos oxidativos no mtDNA, em comparação àquelas ativadas por estresse oxidativo generalizado. Como modelo experimental, utilizaremos um composto foto-reativo (azul de metileno) que em células vivas se acumula seletivamente em mitocôndrias. Desta forma, quando foto-ativado o azul de metileno causa a liberação de espécies reativas de oxigênio somente na matriz mitocondrial. A comparação das respostas obtidas com esse modelo àquelas obtidas quando as células são expostas a oxidantes que atacam ambos os genomas permitirá separar as respostas que são exclusivas de lesões no mtDNA. Essa abordagem será complementada pelo uso de células rho0, que contém mitocôndrias sem DNA mitocondrial. Estes estudos permitirão identificar as respostas que são exclusivas de lesões oxidativas no DNA em relação a lesões oxidativas em outras macromoléculas.

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