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Carcinogênese prostática quimicamente induzida por N-metil N-nitrosuréia (MNU) em gerbilos da Mongólia: associação com promotores esteroides ou dieta hiperlipídica

Processo: 08/11236-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de abril de 2009
Vigência (Término): 31 de agosto de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Histologia
Pesquisador responsável:Sebastião Roberto Taboga
Beneficiário:Bianca Facchim Gonçalves
Instituição-sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias da próstata   Biomarcadores   Testosterona   Matriz extracelular

Resumo

Uma das reconhecidas deficiências no campo de pesquisa do câncer de próstata é a ausência de sistemas modelos que permitam a investigação dos aspectos patológicos, bioquímicos e genéticos desta doença. O gerbilo Meriones unguiculatus tem possibilitado a avaliação de lesões prostáticas e sua evolução de estágio benigno para maligno (invasivo) após relativamente curto período de tratamento com o carcinógeno N-Metil-N-Nitrosuréia (MNU), um potente causador de metilação do DNA por ação direta. Assim, os objetivos do presente estudo são: avaliação do comportamento de biomarcadores do compartimento epitelial e estromal prostático em lesões proliferativas induzidas pela associação do MNU com esteroides sintéticos e dieta rica em lipídeos. Adicionalmente, uma possível participação de produtos de genes da família de proto-oncogenes ras (H-ras, K-ras, N-ras) na via molecular de indução tumoral por MNU também será acompanhada. Para tanto, serão utilizados 100 gerbilos adultos (90 dias) mantidos no biotério do grupo de pesquisa em Biologia da Reprodução do Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas da UNESP, campus de São José do Rio Preto (SP). Estes serão divididos de maneira aleatória em 7 grupos (2 controles e 5 experimentais) e os procedimentos aos quais serão submetidos visam o aumento da incidência de lesões proliferativas prostáticas e diminuição do tempo de latência tumoral durante os períodos de tratamento, ou seja, 3 e 6 meses. Todos serão submetidos à dose única (50mg/Kg) intradérmica de MNU, com exceção do grupo controle, formado por animais intactos e o controle que receberá o agente diluidor, além de um grupo experimental (receberá 4 doses do carcinógeno). Adicionalmente, os grupos experimentais serão submetidos à exposição crônica de andrógeno, estrógeno ou dieta rica em gorduras trans, buscando-se maximizar a sensibilidade prostática ao insulto carcinogênico. Um grupo experimental adicional será analisado buscando verificar possíveis efeitos da associação do óleo mineral com MNU sobre o ambiente prostático, assim como já descrito para o óleo de milho. Os tratamentos adicionais terão início após 48 h da aplicação do MNU. Sete animais de cada um dos grupos serão sacrificados por etapa. As metodologias aplicadas envolvem análises quantitativas e estatísticas de peso relativo prostático, dosagens hormonais e análises morfológicas através de técnicas: 1) Citoquímicas (HE, Reação de Feulgen, AgNOR); através destas colorações serão realizadas análises quantitativas (estereológicas e cariométricas) e estatísticas dos componentes do epitélio e estroma em lesões prostáticas. 2) Imunohistoquímicas (receptores de andrógeno e estrógeno, marcadores tumorais associados ao MNU e indicadores de alterações em células e componentes da matriz extracelular estromal). 3) Índice de proliferação de células epiteliais anômalas (imunomarcação com anti-PCNA). 4) Análise molecular de proteínas Ras, possivelmente, envolvidas na carcinogênese induzida. Todos os procedimentos visam melhorar a compreensão das vias que regem as alterações em componentes epiteliais e estromais durante a evolução da carcinogênese prostática de lesões benignas para malignas, ressaltando a contribuição de componentes estromais no processo de invasividade. A possibilidade de participação de produtos de proto-oncogenes ras na carcinogênese mediada por MNU em gerbilos trará novas perspectivas sobre as vias moleculares ativadas, podendo em uma etapa futura este roedor ser utilizado como modelo para estudos de manipulação e estratégias de prevenção e tratamento da doença. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GONCALVES, BIANCA F.; DE CAMPOS, SILVANA G. P.; GOES, REJANE M.; SCARANO, WELLERSON R.; TABOGA, SEBASTIAO R.; VILAMAIOR, PATRICIA S. L. Dual action of high estradiol doses on MNU-induced prostate neoplasms in a rodent model with high serum testosterone: Protective effect and emergence of unstable epithelial microenvironment. PROSTATE, v. 77, n. 9, p. 970-983, JUN 15 2017. Citações Web of Science: 2.
GONCALVES, BIANCA F.; DE CAMPOS, SILVANA G. P.; COSTA, CAROLINA F. P.; SCARANO, WELLERSON R.; GOES, REJANE M.; TABOGA, SEBASTIAO R. Key participants of the tumor microenvironment of the prostate: An approach of the structural dynamic of cellular elements and extracellular matrix components during epithelial-stromal transition. ACTA HISTOCHEMICA, v. 117, n. 1, p. 4-13, 2015. Citações Web of Science: 7.
GONCALVES, BIANCA F.; DE CAMPOS, SILVANA G. P.; ZANETONI, CRISTIANI; SCARANO, WELLERSON R.; FALLEIROS, JR., LUIZ R.; AMORIM, RENEE L.; GOES, REJANE M.; TABOGA, SEBASTIAO R. A New Proposed Rodent Model of Chemically Induced Prostate Carcinogenesis: Distinct Time-Course Prostate Cancer Progression in the Dorsolateral and Ventral Lobes. PROSTATE, v. 73, n. 11, p. 1202-1213, AUG 2013. Citações Web of Science: 16.

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