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Avaliação da participação de proibitina nas quatro principais vias de desenvolvimento de um melanoma

Processo: 08/11505-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2009
Vigência (Término): 30 de setembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Roger Chammas
Beneficiário:Tharcisio Citrangulo Tortelli Junior
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:98/14247-6 - Center for Research on Cell-Based Therapy, AP.CEPID
Assunto(s):Biologia celular   Melanoma   Cisplatino

Resumo

A incidência de melanomas tem crescido mundialmente. Apesar de representar um potencial problema de saúde pública pela sua incidência crescente, melanomas ainda se apresentam como tumores de difícil tratamento, especialmente quando diagnosticados em estados avançados. A taxa de resposta a quimioterapia não ultrapassa 30% de resposta clínica objetiva nestes casos. As bases moleculares da quimiorresistência não são ainda completamente esclarecidas e seu conhecimento será útil para o delineamento de estratégias de quimiossensibilização. Entre as principais vias de sinalização modificadas em um melanoma estão: ativação de AKT e MAPK, bloqueio da via p16INK4a e a translocação de ²-catenina da membrana plasmática para o núcleo. Em estudos anteriores, observamos que o tratamento de linhagem de células de melanoma metastático humano com o quimioterápico cisplatina induz o acúmulo de proibitina nas células sobreviventes. Proibitina é uma molécula expressa ubiquamente na maioria das células. Há evidências de que a forma nuclear esteja envolvida com o processo de morte celular e inibição de E2F1 enquanto a forma citoplasmática parece atuar como chaperona mitocondrial, garantindo sua homeostasia. Além disso, a proibitina pode estar interferindo nas quatro principais vias de desenvolvimento de um melanoma. Estudos em outros tipos celulares mostraram que a proibitina pode ativar a via MAPK, ser fosforilada por AKT, inibir a atividade de p16INK4a e seu knock-out por siRNA realoca ²-catenina na membrana plasmática. O objetivo deste projeto é avaliar a participação de proibitina nas quatro principais vias de desenvolvimento de um melanoma (p16INK4a, ²-catenina, AKT, e MAPK) e verificar o impacto da falta de proibitina em parâmetros da resposta a morte celular induzida por quimioterápicos utilizados no tratamento de melanomas humanos. (AU)