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Definição dos dinucleotídeos CpG metilados no promotor do gene PLCG2 e de sua influência na repressão transcricional em Tumores de Wilms

Processo: 09/04906-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2009
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Dirce Maria Carraro
Beneficiário:Letícia Abigail de Moura Martins
Instituição-sede: Hospital A C Camargo. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Tumor de Wilms   Peixes   Metilação

Resumo

O tumor de wilms (TW) está entre os tumores sólidos embrionários mais comumente encontrados, apresentando diversidade histológica e características que remetem à nefrogênese normal, fazendo-nos considerá-lo um modelo de sistema apropriado para o estudo da relação biológica entre diferenciação celular normal e tumorigênese. A diferenciação normal do rim é resultado de sucessivos eventos moleculares coordenadamente regulados. Sendo assim, mutação ou interrupção de qualquer passo crucial nessa sucessão de eventos pode levar à má formação do rim e doença.O TW se origina de células precursoras embrionárias pluripotentes do rim resultando em um tumor composto de três componentes histológicos - blastema (BL), epitélio (EP) e estroma (ES), devido à incapacidade das células nefrogênicas mesenquimais de completar a transição mesênquima-epitélio. Estudos em nosso laboratório observaram que o componente blastematoso do tumor, e não o tumor como um todo, é o que apresenta padrão de expressão gênica mais próxima ao dos primeiros estágios do desenvolvimento normal do rim, sugerindo que esse componente apresente as alterações moleculares mais determinantes ao aparecimento do tumor. Foi identificada uma assinatura gênica nesse componente do tumor, associada tanto ao TW, como à nefrogênese, cujo set de genes mostrou uma super representação de membros da via Wnt, representados pelos genes APC, ROCK2 e PLCG2. O gene PLCG2 está localizado no 16q24.1, locus esse que tem sido associado com LOH (loss of heterozigosity) freqüente em amostras de TW. A expressão do PLCG2 apresentou-se diminuída/ausente na maioria dos tumores e no rim fetal até 18 semanas de idade, sendo alta nos rins maduros bem diferenciados. Essa evidência sugere que o PLCG2 tem papel importante na nefrogênese normal e que a ausência de sua expressão no tumor seja um fator importante para o surgimento da patologia. Análise prévia da região promotora desse gene, revelou a existência de grande concentração de CpG, sugerindo a possibilidade desse gene sofrer regulação epigenética por metilação do DNA. Dessa forma, o objetivo desse trabalho é investigar possíveis mecanismos de regulação da diminuição da expressão desse gene em amostras de TW, por ensaios de FISH e análise de metilação.O entendimento da regulação desse gene poderá aumentar a compreensão a respeito desse tumor e da nefrogênese, auxiliando no diagnóstico e no aprimoramento dos tratamentos.