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Plasticidade sináptica em motoneurônios alfa medulares de camundongos mdx tratados com fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF)

Processo: 09/05565-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2010
Vigência (Término): 30 de novembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira
Beneficiário:Gustavo Ferreira Simoes
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Sistema nervoso central   Medula espinhal

Resumo

A distrofia muscular de Duchenne (DMD) é uma doença de caráter recessivo, onde o cromosso X sofre mutações e não codifica o gene responsável pela produção da distrofina. A DMD é normalmente diagnosticada entre 2 e 5 anos de idade sendo caracterizada por degeneração progressiva e fraqueza da musculatura esquelética,que é substituída por tecido adiposo e fibroso. Os pacientes vão a óbito por volta dos 20 anos devido à falência estrutural e funcional do músculo diafragma e/ou cardíaco. Atualmente, muito se sabe sobre o acometimento muscular na DMD, mas poucos estudos estão voltados para os efeitos no Sistema Nervoso Central (SNC), mais especificamente no microambiente do motoneurônio medular. Sabe-se que durante a evolução da doença, o terminal axonal, na junção neuromuscular, entra em um ciclo de denervação (retração) e reinervação (brotamento) simulando, dessa forma, uma lesão nervosa periférica a qual pode estar influenciando diretamente os corpos dos neurônios responsáveis pela inervação das fibras musculares degeneradas. Estudos recentes indicam que as moléculas de MHC I (complexo de histocompatibilidade principal classe I) são capazes de atuar efetivamente no desenvolvimento e nos processos de plasticidade no SNC, desempenhando importante papel na manutenção das conexões sinápticas, bem como na comunicação neurônio/glia após lesão. Assim, a possibilidade de modulação do MHC I se apresenta como uma nova estratégia de influenciar positivamente o processo de plasticidade sináptica após lesões do Sistema Nervoso Periférico (SNP) e SNC. Tal modulação pode ser realizada através da utilização ou desenvolvimento de drogas específicas. O fator estimulador de colônias glanulocitárias (G-CSF) é uma glicoproteína que foi descrito há mais de vinte anos, possui aprovação do FDA (U.S. Food and Drug Administration) e é comumente utilizado para tratar neutropenia, ou para transplantes de medula óssea. Incluem-se como fontes de G-CSF os monócitos, células mesoteliais, fibroblastos e células endoteliais. A administração de G-CSF mobiliza células-tronco e progenitoras da medula óssea para o sistema circulatório, que por sua vez atravessam a barreira hemato-encefálica e se dirigem à área acometida no SNC. Além disso, possui um efeito neuroprotetor aparentemente multimodal, incluindo-se a atividade anti-apoptóptica em neurônios, neo-vascularização, efeito anti-inflamatório e estimulação de neurogênese, sendo capaz de atuar efetivamente no processo de regeneração do sistema nervoso. No presente trabalho, serão utilizados camundongos MDX com 6 semanas de vida, que exibem lesões histológicas similares à distrofia muscular no homem e, como controle camundongos C57BL/10. Os animais serão distribuídos em 4 grupos (axotomia + G-CSF; Axotomia + placebo; não lesado + G-CSF e não lesado + placebo), com n=10 para cada gupo. A função motora será avaliada através do índice funcional do nervo isquiático, calculado para cada grupo experimental. Os animais serão sacrificados através de perfusão transcardíaca e submetidos às técnicas de imunoistoquímica e microscopia eletrônica de transmissão. Adicionalmente, será realizada cultura primária de astrócitos e tratamento in vitro com diferentes doses de G-CSF. A reatividade e proliferação glial será avaliada por imunocitoquímica. Eventuais diferenças intergrupos serão obtidas pela Anova, seguida pelo teste t-Student. Em todas as análises será considerada uma significância mínima de p< 0,05.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SIMOES, GUSTAVO F.; BENITEZ, SUZANA U.; OLIVEIRA, ALEXANDRE L. R. Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) positive effects on muscle fiber degeneration and gait recovery after nerve lesion in MDX mice. BRAIN AND BEHAVIOR, v. 4, n. 5, p. 738-753, SEP 2014. Citações Web of Science: 7.
SIMOES, GUSTAVO FERREIRA; RODRIGUES DE OLIVEIRA, ALEXANDRE LEITE. Granulocyte-Colony Stimulating Factor Improves MDX Mouse Response to Peripheral Nerve Injury. PLoS One, v. 7, n. 8 AUG 13 2012. Citações Web of Science: 3.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
SIMOES, Gustavo Ferreira. Plasticidade sináptica em motoneurônios alfa medulares de camundongos MDX tratados com fator estimulador de colônias granulocitárias (GCSF). 2012. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia.

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