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Papel dos liver X Receptors-LXRs na modulação da resposta local e sistêmica durante a sepse

Processo: 09/07651-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2009
Vigência (Término): 30 de novembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Fabrício Oliveira Souto
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:07/51247-5 - Mediadores envolvidos na gênese da dor e migração de leucócitos e na sepse, AP.TEM
Assunto(s):Movimento celular   Neutrófilos   Sepse   Receptores X do fígado

Resumo

A sepse é uma resposta inflamatória sistêmica a uma infecção que resulta da inabilidade do sistema imune em controlar uma infecção local. Nesse contexto, dados do nosso laboratório demonstraram que durante a sepse grave ocorre falência na migração de neutrófilos para o foco infeccioso, resultando na disseminação bacteriana, falência de múltiplos órgãos e morte. Embora os mecanismos envolvidos na falência de migração de neutrófilos não estão completamente elucidados, nossos trabalhos demonstram que altos níveis de citocinas na circulação, com consequente liberação de óxido nítrico (NO), participam deste processo. Paralelo a isso, recentes dados da literatura sugerem a participação de receptores nucleares na modulação da resposta imunológica durante processos inflamatórios, como na dermatite, artrite, endotoxemia. Dentre os receptores nucleares, os LXRs (liver X receptors; LXR-alfa e LXR-beta) estão relacionados com a regulação negativa de genes associados à resposta inflamatória, como da síntese de NO, citocinas proinflamatórias e do fator de transcrição NF-kappaB. De fato, dados da literatura demonstram que a ativação dos LXRs por agonistas sintéticos, durante a endotoxemia, foi capaz de restringir o aumento local e sistêmico de mediadores proinflamatórios além de proporcionar uma proteção da lesão hepática. Por outro lado, o papel destes receptores na sepse é ainda pouco explorado. Deste modo, a hipótese central desse estudo é que a ativação dos LXRs poderá controlar a exacerbação da resposta inflamatória sistêmica, favorecendo a migração dos neutrófilos para o foco infeccioso e, consequentemente, aumentar a sobrevivência dos animais submetidos à sepse. Assim, o objetivo do presente projeto será determinar o papel dos LXRs na resposta local e sistêmica durante a sepse experimental. Além disso, será avaliado o papel dos LXRs na atividade quimiotática de neutrófilos provenientes de pacientes sépticos. (AU)