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Variabilidade clínica do modelo murino para a Síndrome de Marfan: identificação de genes modificadores do fenótipo através de microsatélites e microarray

Processo: 09/09747-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de setembro de 2009
Vigência (Término): 31 de agosto de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Gustavo Ribeiro Fernandes
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Mapeamento genético   Expressão gênica diferencial   Genes modificadores   Polimorfismo de um único nucleotídeo   Síndrome de Marfan   Modelos animais   Repetições de microssatélites   Análise em microsséries

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) (OMIM# 154700) é a mais comum das doenças genéticas do tecido conjuntivo herdada de forma autossômica dominante, ela apresenta incidência de 1 em cada 10.000 indivíduos. Apesar de apresentar grande variabilidade clínica inter e intra-familiar, o fenótipo da SMF possui penetrância completa, e suas manifestações clínicas afetam primariamente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular. A SMF é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang e Cols., 1995). Esta síndrome é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang e Cols., 1995). Acredita-se que o fenótipo da SMF siga o modelo dominante-negativo, no qual proteínas mutantes interagem com as fibrilinas normais, incorporando-se às microfibras e perturbando, assim, a sua organização e integridade (Judge e Cols, 2004; Hutchinson e Cols, 2003). Para se criar um modelo animal que fosse capaz de reproduzir o efeito dominante-negativo na SMF, camundongos (Mus musculus) tiveram o gene FBN1 alterado por recombinação homóloga em células tronco embrionárias gerando-se a linhagem mgDneoLoxP. Durante os cruzamentos para obtenção de isogenia nos backgrounds C57BL/6J e 129/Sv, observou-se grande variabilidade clínica dos sintomas ósseos entre os afetados, similar àquela apresentada em humanos. O objetivo deste projeto é utilizar este modelo experimental para identificar genes modificadores do fenótipo da SMF. Para isso, serão desenvolvidos métodos quantitativos de análise para cada um dos sistemas afetados (ósseo, pulmonar e circulatório). Estes permitirão a análise de animais resultantes do retrocruzamento entre as duas linhagens utilizando microssatélites e SNPs para o mapeamento de genes modificadores. Como estratégia complementar, será analisada a expressão gênica diferencial entre tecidos de animais afetados das duas linhagens, para identificarmos possíveis vias metabólicas envolvidas na variabilidade clínica observada. (AU)

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
FERNANDES, Gustavo Ribeiro. Variabilidade fenotípica de um modelo murino para a Síndrome de Marfan - Triagem de genes modificadores do fenótipo. 2013. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências São Paulo.

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