Bolsa 09/09747-6 - Mapeamento genético, Expressão gênica diferencial - BV FAPESP
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Variabilidade clínica do modelo murino para a Síndrome de Marfan: identificação de genes modificadores do fenótipo através de microsatélites e microarray

Processo: 09/09747-6
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2009
Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2012
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Gustavo Ribeiro Fernandes
Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Mapeamento genético   Expressão gênica diferencial   Genes modificadores   Polimorfismo de um único nucleotídeo   Síndrome de Marfan   Modelos animais   Repetições de microssatélites   Análise em microsséries
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:expressão gênica | genes modificadores | Mapeamento | Modelo Animal | Qtl | Sindrome De Marfan | Mapeamento Gênico

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) (OMIM# 154700) é a mais comum das doenças genéticas do tecido conjuntivo herdada de forma autossômica dominante, ela apresenta incidência de 1 em cada 10.000 indivíduos. Apesar de apresentar grande variabilidade clínica inter e intra-familiar, o fenótipo da SMF possui penetrância completa, e suas manifestações clínicas afetam primariamente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular. A SMF é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang e Cols., 1995). Esta síndrome é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das microfibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica (Zhang e Cols., 1995). Acredita-se que o fenótipo da SMF siga o modelo dominante-negativo, no qual proteínas mutantes interagem com as fibrilinas normais, incorporando-se às microfibras e perturbando, assim, a sua organização e integridade (Judge e Cols, 2004; Hutchinson e Cols, 2003). Para se criar um modelo animal que fosse capaz de reproduzir o efeito dominante-negativo na SMF, camundongos (Mus musculus) tiveram o gene FBN1 alterado por recombinação homóloga em células tronco embrionárias gerando-se a linhagem mgDneoLoxP. Durante os cruzamentos para obtenção de isogenia nos backgrounds C57BL/6J e 129/Sv, observou-se grande variabilidade clínica dos sintomas ósseos entre os afetados, similar àquela apresentada em humanos. O objetivo deste projeto é utilizar este modelo experimental para identificar genes modificadores do fenótipo da SMF. Para isso, serão desenvolvidos métodos quantitativos de análise para cada um dos sistemas afetados (ósseo, pulmonar e circulatório). Estes permitirão a análise de animais resultantes do retrocruzamento entre as duas linhagens utilizando microssatélites e SNPs para o mapeamento de genes modificadores. Como estratégia complementar, será analisada a expressão gênica diferencial entre tecidos de animais afetados das duas linhagens, para identificarmos possíveis vias metabólicas envolvidas na variabilidade clínica observada. (AU)

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Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
FERNANDES, Gustavo Ribeiro. Variabilidade fenotípica de um modelo murino para a Síndrome de Marfan - Triagem de genes modificadores do fenótipo. 2013. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Biociências (IBIOC/SB) São Paulo.

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