Otimização do flavonóide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi

• Processo: 09/12476-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2010
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Ricardo Rodrigues Goulart
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Assunto(s): Doença de Chagas Gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase (NADP+) Produtos naturais Inibidores enzimáticos Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Calorimetria Diferencial de Varredura (n-DSC) | Doença de Chagas | Gapdh | inibidores enzimáticos | Produtos Naturais | Química Medicinal

Resumo

Há um grande interesse no desenvolvimento de novos agentes tripanossomicidas com impacto potencial no tratamento de indivíduos que sofrem da doença de Chagas. Estudos que objetivam o entendimento das bases moleculares da ação farmacológica de flavonóides ativos contra a enzima gliceraldeído 3-fosfato desidrogenase de Trypamosoma cruzi (TcGAPDH), bem como contra a forma tripomastigota desse tripanossomatídeo estão sendo realizados em nosso grupo. Os trabalhos previamente realizados no Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos do grupo de Química Medicinal do IQSC foram importantes na identificação do flavonóide tilirosídeo como inibidor da TcGAPDH. A sua identificação deu-se essencialmente através do planejamento baseado na estrutura 3D da TcGAPDH. Os ensaios espectrofométricos e calorimétricos frente à TcGAPDH monstraram que o tilirosídeo inibe a enzima nas concentrações de 46 mM (IC50) e 25 mM (Ki), respectivamente. O ensaio do tilirosídeo contra a forma tripomastigota da cepa Y (resistente) do T. cruzi foi positivo e o valor de IC50 foi de 770 mM. Embora elevado para os padrões da WHO, o benzonidazol (único fármaco em uso para o tratamento da doença de Chagas) foi ativo na potência de 400 mM. Com uma relação de concentração hipotética mM ® mM estabelecida, estes resultados sugerem que análogos do tilirosídeo sejam racionalmente selecionados com o objetivo de aprimorar os requisitos moleculares essenciais para a interação com a TcGAPDH e o estabelecimento de relações estrutura atividade (SAR). Neste projeto, tendo como base a estrutura tilirosídeo-TcGAPDH, será realizada uma análise de reconhecimento molecular por similaridade para identificar análogos com melhor ajuste ao sítio da enzima. Os novos inibidores da TcGAPDH serão então testados contra a GAPDH e contra as formas infectivas do T. cruzi (amastigota e tripomastigota). Para os estudos de inibição e modificação conformacional da GAPDH, será usada a calorimetria de varredura diferencial ultrassensível (n-DSC) - Processo FAPESP 2008/04127-7).

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

GOULART, Ricardo Rodrigues. Otimização do flavonoide tilirosídeo como inibidor da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de Trypanosoma cruzi. 2012. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Química de São Carlos (IQSC/BT) São Carlos.