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Estudo do papel do receptor B1 de cininas na homeostase glicêmica e obesidade através da caracterização do animal obeso e deficiente para o receptor B1 de cininas (ob/obB1KO)

Processo: 09/13130-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2010
Vigência (Término): 31 de julho de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Ronaldo de Carvalho Araújo
Beneficiário:Fernanda Jaqueline Vergara Possas Russo
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Diabetes mellitus   Endocrinologia   Obesidade   Animais geneticamente modificados   Insulina

Resumo

O sistema calicreína-cininas (SCC), está envolvido em vários processos fisiológicos, tais como no controle da pressão arterial, mediação da dor e de processos inflamatórios e também na captação de glicose em tecido esquelético e no tecido adiposo branco. Fazem parte deste sistema: 1- os substratos precursores chamados de cininogênios; 2- enzimas que hidrolisam estes substratos e que são denominadas calicreínas; 3- as cininas que são o produto da ação das calicreínas sobre os cininogênios; 4- dois receptores distintos que foram caracterizados farmacologicamente e molecularmente denominados de receptores B1 e B2 de cininas; 5- enzimas que degradam as cininas liberando os agonistas do receptor B1, como as carboxipeptidases M e N, ou peptídeos inativos. Os animais ob/ob, apresentam uma mutação no gene de leptina que lhes confere várias modificações metabólicas como hiperfagia e diminuição do gasto energético. Por isso esses animais são excelentes modelos para o estudo da obesidade mórbida e doenças correlatas. E em 2009 utilizando da técnica de transplante de tecido adiposo nós geramos os animais ob/ob nocauteados para os receptores de cininas. Observamos que os animais obesos e deficientes para o receptor B1 de cininas (ob/obB1KO) são sensiveis a administração de leptina e os machos novos apresentam uma maior captação de glicose. Entretanto não sabemos se esse efeito se mantém quando mais velhos e se as fêmeas apresentam o mesmo fenótipo. Também são necessários maiores estudos sobre os possíveis mecanismos envolvidos nesse fenômeno. Portanto o presente estudo objetiva caracterizar a homeostase glicêmica dos camundongos ob/obB1KO e as suas repercussões na obesidade. Para tanto animais de ambos os sexos serão submetidos ao teste de tolerância a glicose e insulina em duas idades (3 e 6 meses). A morfometria do pancrêas também será motivo de estudo nesses animais. Serão verificadas as concentrações plasmáticas de insulina e outras adipocinas. A hiperfagia e ganho de peso serão avaliados semanalmente e o quadro inflamatório do tecido adiposo será monitorado através da mensuração de interleucinas circulantes, e presença de macrófagos no tecido adiposo por meio da citometria de fluxo. Um possível papel do receptor B2 de cininas nos animais deficientes para o receptor B1 será investigado através da PCR em tempo real. Além disso, a participação do receptor B1 nos processos fisiopatológicos como nefropatia e hipertrofia cardíacos relacionados à obesidade será avaliada.